Введение

Белок млекопитающих, обнаруженный у человека.

Гранюлоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF или GCSF), также известный как колониестимулирующий фактор 3 (CSF 3), — это гликопротеин, который стимулирует костный мозг к производству гранулоцитов и стволовых клеток и их высвобождению в кровоток. Функционально это цитокин и гормон, тип колониестимулирующего фактора, который производится различными тканями. Фармацевтические аналоги природного G-CSF называются филграстимом и ленограстимом. G-CSF также стимулирует выживание, пролиферацию, дифференцировку и функцию прекурсоров нейтрофилов и зрелых нейтрофилов.

Биологическая функция

G-ЦСЖ вырабатывается эндотелием, макрофагами и рядом других иммунных клеток. Природный человеческий гликопротеин существует в двух формах: белок длиной в 174 и 177 аминокислот с молекулярным весом 19 600 грамм на моль. Более распространенная и активная форма, состоящая из 174 аминокислот, использовалась при разработке фармацевтических препаратов с помощью технологии рекомбинантной ДНК (rDNA). Белые кровяные клетки. Рецептор G-ЦСЖ присутствует на клетках-предшественниках в костном мозге и, в ответ на стимуляцию G-ЦСЖ, инициирует пролиферацию и дифференцировку в зрелые гранулоциты. G-ЦСЖ стимулирует выживание, пролиферацию, дифференцировку и функцию предшественников нейтрофилов и зрелых нейтрофилов. G-ЦСЖ регулирует эти процессы посредством сигнальных путей Janus kinase (JAK)/signal transducer and activator of transcription (STAT), Ras/mitogen-activated protein kinase (MAPK) и phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K)/protein kinase B (Akt). Гематопоэтическая система. G-ЦСЖ также является мощным индуктором мобилизации гематопоэтических стволовых клеток (ГСК) из костного мозга в кровоток, хотя было показано, что он не оказывает прямого влияния на гематопоэтические прогениторы, которые мобилизуются. Нейроны. G-ЦСЖ также может воздействовать на нейронные клетки как нейротрофический фактор. Действительно, его рецептор экспрессируется нейронами головного и спинного мозга. Действие G-ЦСЖ в центральной нервной системе заключается в индукции нейрогенеза, увеличении нейропластичности и противодействии апоптозу. Эти свойства в настоящее время изучаются для разработки методов лечения неврологических заболеваний, таких как церебральная ишемия.

Генетика

Ген G-CSF расположен на хромосоме 17, локус q11.2-q12. Нагата и соавторы обнаружили, что ген GCSF содержит четыре интрона и что из одного и того же гена синтезируются два различных полипептида посредством альтернативного сплайсинга мРНК.

Эти два полипептида различаются наличием или отсутствием трех аминокислот. Исследования экспрессии указывают на то, что оба обладают аутентичной активностью G-CSF. Предполагается, что стабильность мРНК G-CSF регулируется РНК-элементом, называемым дестабилизирующим элементом шпильковой петли фактора G-CSF.

Нейтропения, вызванная химиотерапией

Химиотерапия может вызывать миелосупрессию и недопустимо низкий уровень лейкоцитов (лейкопению), делая пациентов уязвимыми к инфекциям и сепсису. G-CSF стимулирует выработку гранулоцитов, типа лейкоцитов. В онкологии и гематологии рекомбинантная форма G-CSF используется у определенных онкологических пациентов для ускорения восстановления и снижения смертности от нейтропении после химиотерапии, что позволяет применять более интенсивные режимы лечения. Препарат вводится онкологическим пациентам подкожно или внутривенно. Для оптимизации применения G-CSF в схемах химиотерапии с целью профилактики умеренной нейтропении были разработаны QSP-модель продукции нейтрофилов и PK/PD-модель цитотоксического химиотерапевтического препарата (Залипсис). G-CSF впервые был исследован в качестве терапии химиотерапевтически индуцированной нейтропении в 1988 году. Лечение хорошо переносилось, и отмечалось дозозависимое увеличение количества циркулирующих нейтрофилов. Исследование на мышах показало, что G-CSF может снижать минеральную плотность костей. Показано, что введение G-CSF ослабляет потерю теломер, связанную с химиотерапией.

Применение при вызванной лекарственными средствами нейтропении

Нейтропения может быть серьезным побочным эффектом клозапина, антипсихотического препарата, используемого для лечения шизофрении. G-CSF может восстановить уровень нейтрофилов. После возвращения показателей к исходному уровню после отмены препарата, иногда возможно его безопасное возобновление с одновременным применением G-CSF.

Перед сдачей крови

G-CSF также используется для увеличения количества гемопоэтических стволовых клеток в крови донора перед сбором лейкаферезом для последующей трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Для этой цели G-CSF представляется безопасным во время беременности как в период имплантации, так и во втором и третьем триместрах. Грудное вскармливание следует временно прекратить на три дня после введения G-CSF, чтобы обеспечить его выведение из грудного молока.

История

Мышиный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) был впервые обнаружен и очищен в Институте Уолтера и Элизы Холл в Австралии в 1983 году, а человеческая форма была клонирована группами ученых из Японии и Германии/США в 1986 году. FDA одобрило первый биосимиляр препарата Neulasta в июне 2018 года. Он производится компанией Mylan и продается под названием Fulphila.

Фармацевтические варианты

Рекомбинантный человеческий G-CSF (rhG-CSF), синтезированный в экспрессионной системе E. coli, называется филграстимом. Структура филграстима незначительно отличается от структуры природного гликопротеина. В большинстве опубликованных исследований использовался филграстим. Филграстим впервые был выведен на рынок компанией Amgen под торговой маркой Neupogen. В настоящее время несколько биоаналогов также доступны на рынках, таких как Европа и Австралия. Филграстим (Neupogen) и ПЭГ-филграстим (Neulasta) – это две коммерчески доступные формы rhG-CSF. ПЭГ-форма (полиэтиленгликоль) имеет значительно более длительный период полувыведения, что снижает необходимость ежедневных инъекций. Другая форма rhG-CSF, называемая ленограстимом, синтезируется в клетках яичников китайского хомяка (CHO-клетках). Поскольку это система экспрессии клеток млекопитающих, ленограстим не отличается от природного человеческого G-CSF, состоящего из 174 аминокислот. Клинических или терапевтических последствий различий между филграстимом и ленограстимом пока не выявлено, однако формальных сравнительных исследований не проводилось.

Исследования

G-ЦФС при раннем применении после воздействия радиации может улучшить показатели лейкоцитов и запасается для использования при радиационных происшествиях. В 2004 году компания Mesoblast планировала использовать G-ЦФС для лечения дегенерации сердца путем инъекций в кровоток, а также SDF (фактор, полученный из стромальных клеток) непосредственно в сердце. Показано, что G-ЦФС снижает воспаление, уменьшает накопление бета-амилоида и восстанавливает когнитивные функции в мышиной модели болезни Альцгеймера. Благодаря своим нейропротекторным свойствам, G-ЦФС в настоящее время изучается при ишемии головного мозга в клинической фазе IIb, и опубликовано несколько пилотных клинических исследований по другим неврологическим заболеваниям, таким как амиотрофический латеральный склероз. Комбинация человеческого G-ЦФС и клеток пуповинной крови показала способность уменьшать последствия хронической травматической повреждения мозга у крыс.