Введение

лекарственные препараты, используемые для лечения вирусных инфекций

В биологии и биохимии ингибиторы протеаз, или антипротеазы, – это молекулы, подавляющие функцию протеаз (ферментов, способствующих расщеплению белков). Многие природные ингибиторы протеаз являются белками. В медицине термин «ингибитор протеаз» часто используется как синоним альфа-1 антитрипсина (A1AT, который из-за этого сокращается до PI). A1AT действительно является наиболее часто встречающимся ингибитором протеаз, вовлеченным в развитие заболеваний, а именно в дефицит альфа-1 антитрипсина.

Классификация

Ингибиторы протеаз могут быть классифицированы по типу протеазы, которую они ингибируют, или по механизму их действия. В 2004 году Роулингз и его коллеги предложили классификацию ингибиторов протеаз, основанную на сходствах, выявляемых на уровне аминокислотной последовательности. Эта классификация изначально выявила 48 семейств ингибиторов, которые по структуре можно было объединить в 26 родственных суперсемейств (или кланов). Согласно базе данных MEROPS, в настоящее время насчитывается 81 семейство ингибиторов. Эти семейства обозначаются буквой I, за которой следует номер, например, I14 содержит ингибиторы, подобные хирудину.

Ингибитор I4

Это семейство ингибиторов протеаз, именуемых серпинами. Оно содержит ингибиторы множества семейств цистеиновых и сериновых протеаз. Механизм их действия основан на претерпевании значительного конформационного изменения, которое инактивирует каталитический триад их целевых ферментов.

Ингибитор I9

Пропептидные ингибиторы протеиназ (иногда называемые активационными пептидами) отвечают за модуляцию сворачивания и активности профермента пептидазы или зимогена. Про-сегмент встраивается в фермент, экранируя сайт связывания субстрата, тем самым ингибируя активность фермента. Несколько таких пропептидов имеют схожую топологию, несмотря на часто низкую идентичность последовательностей. Пропептидная область имеет открытую бутербродную антипараллельную альфа/антипараллельную бета-структуру, состоящую из двух альфа-спиралей и четырех бета-нитей с топологией (бета/альфа/бета)x2. Семейство ингибиторов пептидазы I9 содержит пропептидный домен на N-конце пептидаз, принадлежащих к семейству MEROPS S8A, субтилизинов. Пропептид удаляется путем протеолитического расщепления, что приводит к активации фермента.

Ингибитор I10

В это семейство входят как микровиридины, так и мариностатины. Вероятно, в обоих случаях именно C-конец становится активным ингибитором после посттрансляционных модификаций предшественника – полного пептида. Именно сложноэфирные связи в ключевом участке из 12 аминокислотных остатков приводят к циклизации молекулы, обеспечивая ей ингибирующую конформацию.

Ингибитор I24

В это семейство входит PinA, который ингибирует эндопептидазу La. Он связывается с гомотетрамером La, но не вмешивается в сайт связывания АТФ или активный центр La.

Ингибитор I29

Домен ингибитора I29, принадлежащий к семейству ингибиторов пептидаз MEROPS I29, находится на N-конце различных прекурсоров пептидаз, относящихся к подсемейству пептидаз MEROPS C1A; к ним относятся катепсин L, папаин и прокаркаин. Он формирует альфа-спиральный домен, проходящий через активный центр, блокируя доступ субстрата. Удаление этого участка протеолитическим расщеплением приводит к активации фермента. Этот домен также встречается в одной или нескольких копиях в различных ингибиторах цистеинпептидаз, таких как саларин.

Ингибитор I34

Ингибитор сахаропепсина I34 обладает высокой специфичностью к аспартической пептидазе сахаропепсину. В отсутствие сахаропепсина он преимущественно неструктурирован, но в его присутствии ингибитор претерпевает конформационное изменение, формируя почти идеальную альфа-спираль от Asn2 до Met32 в активном центре щели пептидазы.

Ингибитор I36

Домен I36 семейства ингибиторов пептидаз встречается лишь в небольшом числе белков, ограниченных видами *Streptomyces*. Все они содержат четыре консервативных цистеина, которые, вероятно, формируют две дисульфидные связи. Один из этих белков из *Streptomyces nigrescens* – хорошо изученный ингибитор металлопротеиназы SMPI. Структура SMPI определена. Он состоит из 102 аминокислотных остатков, содержит две дисульфидные связи и специфически ингибирует металлопротеиназы, такие как термолизин, относящийся к семейству пептидаз MEROPS M4. SMPI состоит из двух бета-листов, каждый из которых образован четырьмя антипараллельными бета-цепями. Структуру можно рассматривать как два греческих ключевых мотива с двухкратной внутренней симметрией, образующих греческий ключевой бета-баррель. Уникальной структурной особенностью SMPI является его расширение между первой и второй цепями второго греческого ключевого мотива, которое, как известно, участвует в ингибирующей активности SMPI. Несмотря на отсутствие сходства последовательностей, структура SMPI демонстрирует явное сходство с обоими доменами кристаллинов хрусталика глаза, обоими доменами белка S – сенсора кальция, а также с однодоменным токсином, вызывающим гибель дрожжей. Структура токсина, вызывающего гибель дрожжей, считалась предшественником двухдоменных бета-гамма-кристаллических белков из-за структурного сходства с каждым доменом бета-гамма-кристаллинов. Таким образом, SMPI представляет собой еще один пример структуры белка с одним доменом, соответствующей исходной укладке, из которой, как полагают, эволюционировали двухдоменные белки в суперсемействе бета-гамма-кристаллинов.

Ингибитор I42

Семья ингибиторов I42 включает шагазин, обратимый ингибитор цистеиновых протеаз, подобных папаину. Шагазин обладает бета-барельной структурой, представляющей собой уникальный вариант иммуноглобулинового домена, гомологичный человеческому CD8alpha.

Ингибитор I48

Семья ингибиторов I48 включает клитоципин, который связывается с цистеиновыми протеиназами и ингибирует их. Он не проявляет сходства с какими-либо другими известными ингибиторами цистеиновых протеиназ, но обладает некоторым сходством с лектиноподобным семейством белков, встречающимся у грибов.

Ингибитор I53

Членами этого семейства являются белки маданины, ингибиторы пептидаз. Эти белки были выделены из слюны клещей.

Ингибитор I67

Ингибитор бромелина VI, принадлежащий к семейству ингибиторов I67, является двухцепочечным ингибитором, состоящим из цепи из 11 аминокислотных остатков и цепи из 41 аминокислотного остатка.

Ингибитор I68

Семья ингибиторов карбоксипептидазы I68 представляет собой семейство ингибиторов карбоксипептидазы, выделенных из клещей.

Ингибитор I78

В семейство ингибиторов пептидаз I78 входит ингибитор эластазы Aspergillus.