Ангиотензинпревращающий фермент: структура, функции и ингибирование

Введение

Белок млекопитающих, обнаруженный у человека, ангиотензинпревращающий фермент, или АПФ, является центральным компонентом системы ренин-ангиотензин (РАС), которая регулирует кровяное давление, контролируя объем жидкости в организме. Он превращает гормон ангиотензин I в активный сосудосуживающий агент ангиотензин II. Следовательно, АПФ косвенно повышает кровяное давление, вызывая сужение кровеносных сосудов. Ингибиторы АПФ широко используются в качестве лекарственных препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Другие, менее известные функции АПФ включают расщепление брадикинина, субстанции P и бета-амилоидного белка.

Функция

ACE гидролизует пептиды путем удаления дипептида с C-конца. Аналогично, он превращает неактивный декапептид ангиотензин I в октапептид ангиотензин II, удаляя дипептид His Leu. ACE является центральным компонентом системы ренин-ангиотензин (РАС), которая регулирует артериальное давление, контролируя объем жидкости в организме. Ангиотензин II – мощный вазоконстриктор, активность которого зависит от концентрации субстрата. Ангиотензин II связывается с рецептором ангиотензина II типа 1 (AT1), что запускает ряд реакций, приводящих к вазоконстрикции и, следовательно, повышению артериального давления. ACE также входит в состав кинин-калликреиновой системы, где он расщепляет брадикинин – мощный вазодилататор, и другие вазоактивные пептиды. Кининаза II – это то же самое, что и ангиотензинпревращающий фермент. Таким образом, один и тот же фермент (ACE), который генерирует вазоконстриктор (ANG II), также инактивирует вазодилататоры (брадикинин). Цинковый центр катализирует гидролиз пептидов. Учитывая критическую роль цинка, ACE может быть ингибирован хелатирующими агентами для металлов. [[Файл:ACE в комплексе с ингибитором лизиноприлом. png|thumb|center|400px|ACE в комплексе с ингибитором лизиноприлом, ион цинка показан серым цветом, анионы хлорида – желтым. Основано на визуализации PyMOL структуры PDB 1o86. Изображение демонстрирует, что лизиноприл является конкурентным ингибитором, поскольку он и ангиотензин I имеют схожую структуру. Оба связываются с активным центром ACE. Структура комплекса ACE-лизиноприл была подтверждена рентгеновской кристаллографией. Функция иона хлорида очень сложна и вызывает множество споров. Анионная активация хлоридом является характерной особенностью ACE. Экспериментально установлено, что активация гидролиза хлоридом сильно зависит от субстрата. В то время как она увеличивает скорость гидролиза, например, для Hip His Leu, она ингибирует гидролиз других субстратов, таких как Hip Ala Pro. Это приводит к снижению образования ангиотензина II и снижению метаболизма брадикинина, что вызывает системное расширение артерий и вен и снижение артериального давления. Кроме того, ингибирование образования ангиотензина II уменьшает секрецию альдостерона, опосредованную ангиотензином II, корой надпочечников, что приводит к снижению реабсорбции воды и натрия и уменьшению объема внеклеточной жидкости. Влияние ACE на болезнь Альцгеймера до сих пор активно обсуждается. У пациентов с болезнью Альцгеймера обычно наблюдается повышенный уровень ACE в мозге. Некоторые исследования показывают, что ингибиторы ACE, способные проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), могут усиливать активность основных ферментов, расщепляющих амилоидные пептиды, таких как неприлизин, в мозге, что приводит к замедлению развития болезни Альцгеймера. Более поздние исследования предполагают, что ингибиторы ACE могут снизить риск болезни Альцгеймера при отсутствии аллелей аполипопротеина E4 (ApoE4), но не оказывают эффекта у носителей ApoE4. Другая, более новая гипотеза заключается в том, что более высокие уровни ACE могут предотвратить болезнь Альцгеймера. Предполагается, что ACE может расщеплять бета-амилоид в кровеносных сосудах мозга и, таким образом, помогать предотвратить прогрессирование заболевания. Установлена отрицательная корреляция между частотой аллеля ACE1 D и распространенностью и смертностью от COVID-19.

ACE hydrolyzes peptides by the removal of a dipeptide from the C terminus. Likewise it converts the inactive decapeptide angiotensin I to the octapeptide angiotensin II by removing the dipeptide His Leu. ACE is a central component of the renin–angiotensin system (RAS), which controls blood pressure by regulating the volume of fluids in the body. Angiotensin II is a potent vasoconstrictor in a substrate concentration dependent manner. Angiotensin II binds to the type 1 angiotensin II receptor (AT1), which sets off a number of actions that result in vasoconstriction and therefore increased blood pressure. ACE is also part of the kinin–kallikrein system where it degrades bradykinin, a potent vasodilator, and other vasoactive peptides. Kininase II is the same as angiotensin converting enzyme. Thus, the same enzyme (ACE) that generates a vasoconstrictor (ANG II) also disposes of vasodilators (bradykinin). The zinc center catalyses the peptide hydrolysis. Reflecting the critical role of zinc, ACE can be inhibited by metal chelating agents. [[File:ACE in complex with inhibitor lisinopril. png|thumb|center|400px|ACE in complex with inhibitor lisinopril, zinc cation shown in grey, chloride anions in yellow. Based on PyMOL rendering of PDB 1o86. The picture shows that lisinopril is a competitive inhibitor, since it and angiotensin I are similar structurally. Both bind to the active site of ACE. The structure of the ACE lisinopril complex was confirmed by X ray crystallography. The function of the chloride ion is very complex and is highly debated. The anion activation by chloride is a characteristic feature of ACE. It was experimentally determined that the activation of hydrolysis by chloride is highly dependent on the substrate. While it increases hydrolysis rates for e. g. Hip His Leu it inhibits hydrolysis of other substrates like Hip Ala Pro. That results in the decreased formation of angiotensin II and decreased metabolism of bradykinin, which leads to systematic dilation of the arteries and veins and a decrease in arterial blood pressure. In addition, inhibiting angiotensin II formation diminishes angiotensin II mediated aldosterone secretion from the adrenal cortex, leading to a decrease in water and sodium reabsorption and a reduction in extracellular volume. ACE's effect on Alzheimer's disease is still highly debated. Alzheimer patients usually show higher ACE levels in their brain. Some studies suggest that ACE inhibitors that are able to pass the blood brain barrier (BBB) could enhance the activity of major amyloid beta peptide degrading enzymes like neprilysin in the brain resulting in a slower development of Alzheimer's disease. More recent research suggests that ACE inhibitors can reduce risk of Alzheimer's disease in the absence of apolipoprotein E4 alleles (ApoE4), but will have no effect in ApoE4 carriers. Another more recent hypothesis is that higher levels of ACE can prevent Alzheimer's. It is assumed that ACE can degrade beta amyloid in brain blood vessels and therefore help prevent the progression of the disease. A negative correlation between the ACE1 D allele frequency and the prevalence and mortality of COVID 19 has been established.

Патология

Повышенные уровни АПФ также обнаруживаются при саркоидозе и используются для диагностики и мониторинга этого заболевания. Повышенные уровни АПФ также обнаруживаются при лепре, гипертиреозе, остром гепатите, первичном билиарном циррозе, сахарном диабете, множественной миеломе, остеоартрите, амилоидозе, болезни Гоше, пневмокониозе, гистоплазмозе и милиарном туберкулезе. Также отмечается у некоторых пациентов с обширным бляшковым псориазом. Уровни АПФ в сыворотке крови снижаются при заболеваниях почек, обструктивных заболеваниях легких и гипотиреозе.

Влияние на спортивные результаты

Ген ангиотензинпревращающего фермента имеет более 160 полиморфизмов, описанных по состоянию на 2018 год. Исследования показали, что различные генотипы ангиотензинпревращающего фермента могут по-разному влиять на спортивные показатели. Полиморфизм rs1799752 I/D заключается в наличии (I) или отсутствии (D) 287-парной последовательности аланина в интроне 16 гена. С другой стороны, носители аллеля I обычно демонстрируют повышенную максимальную частоту сердечных сокращений из-за более низкого уровня АПФ, более высокого максимального потребления кислорода и, как следствие, улучшенную выносливость.

История

Энзим был впервые описан Леонардом Т. Скеггсом-младшим в 1956 году. Кристаллическая структура ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) человека, выделенного из ткани яичка, была определена в 2002 году Р. Натешем, С. Швагером и Э. Стурроком в лаборатории К. Рави Ачарья. Он локализуется преимущественно в капиллярах легких, но также встречается в эндотелиальных и эпителиальных клетках почек.