Доксициклин: применение, побочные эффекты и свойства

Введение

Антибиотик класса тетрациклинов.

Частые побочные эффекты включают диарею, тошноту, рвоту, боль в животе и повышенный риск солнечных ожогов. Доксициклин был запатентован в 1957 году и поступил в коммерческое использование в 1967 году. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Доксициклин доступен в виде дженериков. В 2021 году он был наиболее часто назначаемым лекарственным средством в Соединенных Штатах, по результатам более чем 8 миллионов рецептов.

Медицинское применение

В дополнение к общим показаниям для всех представителей группы тетрациклиновых антибиотиков, доксициклин часто используется для лечения болезни Лайма, хронического простатита, синусита, воспалительных заболеваний органов малого таза, тяжелой угревой сыпи, розацеа и риккетсиозов. Эффективность перорального доксициклина при лечении папулопустулезной розацеа и угревой сыпи у взрослых обусловлена не только его антибиотическими свойствами, но также его противовоспалительным и антиангиогенным действием.

Специфические показания для граммонетчивых бактерий

Когда бактериологическое тестирование показывает соответствующую чувствительность к препарату, доксициклин может использоваться для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Когда бактериологическое тестирование показывает соответствующую чувствительность к препарату, доксициклин может использоваться для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями. Доксициклин также используется для лечения кожных заболеваний, таких как акне и розацеа, включая глазную розацеа. Доксициклин используется в качестве вспомогательной терапии при остром кишечном амебиазе и ганкроиде. В связи с этим, в австралийском консенсусном заявлении отмечается, что доксициклин для PrEP, особенно у геев, бисексуалов и других мужчин, практикующих секс с мужчинами (ГБМС), следует рассматривать только для профилактики сифилиса у ГБМС, и что риск увеличения антимикробной устойчивости перевешивает любую потенциальную пользу от снижения других бактериальных ИППП у ГБМС. Соответствующее использование доксициклина для PrEP поддерживается рекомендациями Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) и Австралазийского общества по медицине ВИЧ.

Использование в комбинации

Лечение бруцеллеза первой линии – комбинация доксициклина и стрептомицина, а лечение второй линии – комбинация доксициклина и рифампицина (рифампицина).

Противомалярийный препарат

Доксициклин активен в отношении эритроцитарных стадий Plasmodium falciparum, но не активен против гаметоцитов P. falciparum. Он используется для профилактики малярии. Не рекомендуется использовать его в качестве монотерапии для первоначального лечения малярии, даже если паразит чувствителен к доксициклину, поскольку противомалярийный эффект доксициклина проявляется с задержкой. Доксициклин блокирует синтез белка в апикопласте (органелле) P. falciparum, что приводит к двум основным последствиям: он нарушает способность паразита производить жирные кислоты, необходимые для его роста, и ухудшает выработку гема – кофактора. Эти эффекты возникают на поздних стадиях жизненного цикла паразита, когда он находится в крови, вызывая симптомы малярии. Блокируя важные процессы в паразите, доксициклин подавляет его рост и предотвращает размножение P. falciparum. Он не убивает непосредственно живые организмы P. falciparum, а создает условия, препятствующие их росту и репликации. В рекомендациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) указано, что комбинация доксициклина с артесунатом или хинином может применяться для лечения неосложненной малярии, вызванной P. falciparum, или после внутривенного лечения тяжелой малярии.

Антигельминтический

Доксициклин уничтожает симбиотические бактерии Wolbachia в репродуктивных трактах паразитических филяриальных нематод, вызывая их стерильность и тем самым снижая распространение таких заболеваний, как онхоцеркоз и слоновость. Полевые испытания, проведенные в 2005 году, показали, что восьминедельной курс доксициклина почти полностью прекращает выделение микрофилярий.

Спектр восприимчивости

Доксициклин успешно используется для лечения инфекций, передающихся половым путем, респираторных и глазных инфекций. К типичным патогенным родам относятся Chlamydia, Streptococcus, Ureaplasma, Mycoplasma и другие. Ниже представлены данные о минимальной подавляющей концентрации для некоторых клинически значимых микроорганизмов. Chlamydia psittaci: 0,03 мкг/мл.

Пути введения

Доксициклин может вводиться перорально или внутривенно. Доксициклин обладает высокой пероральной биодоступностью, так как почти полностью абсорбируется в желудке и проксимальном отделе тонкой кишки.

Беременность и лактация

Доксициклин классифицируется FDA как препарат класса D при беременности. Доксициклин проникает в грудное молоко. Другие тетрациклиновые антибиотики противопоказаны при беременности и до восьми лет из-за потенциального нарушения развития костей и зубов. Они содержат предупреждение об окрашивании зубов и снижении развития зубной эмали у детей, подвергшихся воздействию тетрациклинов внутриутробно, во время грудного вскармливания или в раннем детстве. Однако FDA признало, что фактический риск окрашивания первичных зубов при применении доксициклина не установлен. Наилучшие имеющиеся данные свидетельствуют о том, что доксициклин оказывает незначительное или вообще не оказывает влияния на гипоплазию зубной эмали или окрашивание зубов, и CDC рекомендует его применение для лечения лихорадки Q, а также риккетсиозов, передаваемых клещами, у маленьких детей. Другие специалисты также рекомендуют его использование при малярии.

Побочные эффекты

Нежелательные эффекты аналогичны тем, что наблюдаются у других представителей группы тетрациклиновых антибиотиков. Доксициклин может вызывать расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. При приеме доксициклина внутрь возможно развитие эзофагита, особенно при проглатывании без достаточного количества жидкости, а также у людей с затрудненным глотанием или нарушением подвижности. Доксициклин реже, чем другие антибиотики, вызывает колит, вызванный Clostridium difficile. У 7,3–21,2% пациентов, принимающих доксициклин для профилактики малярии, сообщалось о появлении эритематозной сыпи на участках кожи, подверженных воздействию солнечных лучей. Одно исследование оценивало переносимость различных схем профилактики малярии и показало, что доксициклин не вызывает статистически значимо более высокий процент всех кожных реакций (фоточувствительность не уточнялась) по сравнению с другими противомалярийными препаратами. Сыпь проходит после отмены препарата. В отличие от некоторых других представителей группы тетрациклинов, его можно применять пациентам с нарушением функции почек. В одном крупном ретроспективном исследовании у пациентов, которым доксициклин был назначен для лечения акне, риск развития болезни Крона был в 2,25 раза выше.

Взаимодействия

Ранее считалось, что доксициклин снижает эффективность многих типов гормональной контрацепции из-за индукции CYP450. Исследования показали, что значительной потери эффективности при использовании большинства тетрациклиновых антибиотиков (включая доксициклин) для пероральных контрацептивов не наблюдается, однако многие врачи по-прежнему рекомендуют использовать барьерные методы контрацепции людям, принимающим этот препарат, для предотвращения нежелательной беременности.

Фармакология

Доксициклин, как и другие тетрациклиновые антибиотики, является бактериостатиком. Он действует, предотвращая размножение бактерий за счет ингибирования синтеза белка. Доксициклин обладает высокой липофильностью, благодаря чему легко проникает в клетки, что обеспечивает его хорошую абсорбцию после перорального приема и большой объем распределения. Высокая липофильность также способствует реабсорбции препарата в почечных канальцах и желудочно-кишечном тракте, что определяет длительный период полувыведения. Кроме того, это предотвращает накопление доксициклина в почках у пациентов с почечной недостаточностью за счет компенсаторного выведения с фекалиями. Комплексы доксициклина с ионами металлов нестабильны в кислой среде, поэтому в двенадцатиперстную кишку поступает больше доксициклина для абсорбции, чем более ранних тетрациклиновых препаратов. Более того, пища оказывает меньшее влияние на абсорбцию доксициклина, чем на абсорбцию предыдущих препаратов: концентрация доксициклина в сыворотке крови снижается примерно на 20% при приеме пищи, в то время как для тетрациклина этот показатель составляет 50%.

Механизм действия

Доксициклин — бактериостатический антибиотик широкого спектра действия. Он подавляет синтез бактериальных белков, связываясь с 30S-субъединицей рибосомы, которая присутствует только в бактериальных клетках.

Фармакокинетика

Вещество почти полностью всасывается из верхней части тонкого кишечника. Наибольшая концентрация достигается в плазме крови через один-два часа и характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы – около 80–90%. Доксициклин проникает практически во все ткани и жидкости организма. Очень высокие концентрации обнаруживаются в желчном пузыре, печени, почках, легких, грудном молоке, костях и половых органах; низкие – в слюне, водянистой влаге глаза, спинномозговой жидкости (СМЖ) и особенно в воспаленных мозговых оболочках. Для сравнения, тетрациклиновый антибиотик миноциклин значительно лучше проникает в спинномозговую жидкость и мозговые оболочки. Метаболизм доксициклина незначителен. Он активно выводится в кишечник (частично через желчный пузырь, частично непосредственно из кровеносных сосудов), где часть его инактивируется путем образования хелатов. Около 40% выводится почками, значительно меньше у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Биологический период полувыведения составляет 18–22 часа (16 ± 6 часов по другим данным, вызывающим синдром Фанкони). В случае доксициклина отсутствие гидроксильной группы в положении C6 предотвращает образование нефротоксического соединения. Вскоре после этого ученые компании Pfizer открыли окситетрациклин и вывели его на рынок. Оба соединения, как и пенициллин, были природными продуктами, и широко распространено было мнение, что природа доведена до совершенства, и дальнейшие химические изменения могут лишь снизить их эффективность. Ученые Pfizer под руководством Ллойда Коновера модифицировали эти соединения, что привело к изобретению самого тетрациклина – первого полусинтетического антибиотика. Группа Чарли Стивенса в Pfizer работала над дальнейшими аналогами и создала соединение с значительно улучшенной стабильностью и фармакологической эффективностью: доксициклин. Он был клинически разработан в начале 1960-х годов и одобрен FDA в 1967 году. Этот вопрос был урегулирован лишь в 1983 году; в то время это был крупнейший патентный спор в истории США. Вместо денежной компенсации за нарушение патентных прав Pfizer получила ветеринарный и кормовой бизнес дочерней компании International Rectifier, Rachelle Laboratories. Среди компаний, вовлеченных в дело, были неназванный крупный производитель дженериков, прекративший производство в феврале 2013 года, Teva (прекратившая производство в мае 2013 года), Mylan, Actavis и Hikma Pharmaceuticals. Дефицит препарата возник в особенно неблагоприятное время, поскольку одновременно наблюдался дефицит альтернативного антибиотика – тетрациклина. Рыночная цена доксициклина резко возросла в США в 2013 и начале 2014 года (с 20 долларов до более чем 1800 долларов за флакон с 500 таблетками), а затем снова снизилась.

The substance is almost completely absorbed from the upper part of the small intestine. It reaches highest concentrations in the blood plasma after one to two hours and has a high plasma protein binding rate of about 80–90%. Doxycycline penetrates into almost all tissues and body fluids. Very high concentrations are found in the gallbladder, liver, kidneys, lung, breast milk, bone and genitals; low ones in saliva, aqueous humor, cerebrospinal fluid (CSF), and especially in inflamed meninges. By comparison, the tetracycline antibiotic minocycline penetrates significantly better into the CSF and meninges. Doxycycline metabolism is negligible. It is actively excreted into the gut (in part via the gallbladder, in part directly from blood vessels), where some of it is inactivated by forming chelates. About 40% are eliminated via the kidneys, much less in people with end stage kidney disease. The biological half life is 18 to 22 hours (16 ± 6 hours according to another source causing Fanconi syndrome. In the case of doxycycline, the absence of a hydroxyl group in C 6 prevents the formation of the nephrotoxic compound. Shortly thereafter, scientists at Pfizer discovered oxytetracycline and it was brought to market. Both compounds, like penicillin, were natural products and it was commonly believed that nature had perfected them, and further chemical changes could only degrade their effectiveness. Scientists at Pfizer led by Lloyd Conover modified these compounds, which led to the invention of tetracycline itself, the first semi synthetic antibiotic. Charlie Stephens' group at Pfizer worked on further analogs and created one with greatly improved stability and pharmacological efficacy: doxycycline. It was clinically developed in the early 1960s and approved by the FDA in 1967. that was not resolved until 1983; at the time it was the largest litigated patent case in US history. Instead of a cash payment for infringement, Pfizer took the veterinary and feed additive businesses of International Rectifier's subsidiary, Rachelle Laboratories. Companies involved included an unnamed major generics manufacturer that ceased production in February 2013, Teva (which ceased production in May 2013), Mylan, Actavis, and Hikma Pharmaceuticals. The shortage came at a particularly bad time, since there were also shortages of an alternative antibiotic, tetracycline, at the same time. The market price for doxycycline dramatically increased in the United States in 2013 and early 2014 (from $20 to over $1800 for a bottle of 500 tablets), before decreasing again.

Общество и культура

Доксициклин доступен во всем мире под многими торговыми названиями. Доксициклин выпускается как дженерик. При ревматоидном артрите его можно использовать вместо миноциклина (оба препарата показали умеренную эффективность при лечении этого заболевания).

Противовоспалительный препарат

Некоторые исследования показывают, что доксициклин может обладать противовоспалительными свойствами, действуя путем ингибирования провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1 (IL 1), интерлейкин 6 (IL 6), фактор некроза опухоли альфа (TNF α) и матричные металлопротеиназы (MMP), одновременно увеличивая выработку противовоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 10 (IL 10). Цитокины – это небольшие белки, которые секретируются иммунными клетками и играют ключевую роль в иммунном ответе. Некоторые исследования предполагают, что доксициклин может подавлять активацию пути ядерного фактора каппа B (NF κB), который отвечает за повышение регуляции нескольких медиаторов воспаления в различных клетках, включая нейроны; поэтому он изучается как потенциальный агент для лечения нейровоспаления. Потенциальное объяснение противовоспалительных свойств доксициклина заключается в его ингибировании матричных металлопротеиназ (ММП), которые являются группой протеаз, известных своей способностью регулировать обновление внеклеточного матрикса (ECM) и, следовательно, считаются важными в процессе различных заболеваний, связанных с ремоделированием тканей и воспалением. Доксициклин ингибирует ММП, включая матрилизин (MMP7), взаимодействуя со структурным атомом цинка и/или атомами кальция в структурном металлическом центре белка. Доксициклин также ингибирует алликреиновый пептидазу 5 (KLK5). Субантимикробные дозы доксициклина (SDD) все еще могут оказывать бактериостатическое действие, особенно при длительном применении, например, в течение нескольких месяцев при лечении акне и розацеа. Хотя считается, что СДД обладает противовоспалительным, а не только антибактериальным эффектом, было доказано, что СДД действует путем уменьшения воспаления, связанного с акне и розацеа. Тем не менее, точные механизмы этого действия еще не полностью выяснены. Один из вероятных механизмов – способность доксициклина снижать количество реактивных видов кислорода (ROS). Воспаление при розацеа может быть связано с повышенной выработкой ROS воспалительными клетками; эти ROS способствуют усугублению симптомов. Доксициклин может снижать уровень ROS и индуцировать антиоксидантную активность, поскольку он непосредственно нейтрализует гидроксильные радикалы и синглетный кислород, помогая минимизировать повреждение тканей, вызванное высокоокислительными и воспалительными состояниями. Исследования показали, что СДД может эффективно улучшать симптомы акне и розацеа, вероятно, не вызывая устойчивости к антибиотикам. Наблюдается, что доксициклин оказывает противовоспалительное действие, ингибируя хемотаксис нейтрофилов и окислительный всплеск, которые являются общими механизмами, участвующими в воспалении и активности ROS при розацеа и акне. Тем не менее, текущие результаты являются неубедительными, и доказательства противовоспалительных свойств доксициклина требуют дальнейшего изучения, учитывая противоречивые данные, полученные на животных моделях. Доксициклин изучался при различных иммунологических расстройствах, включая ревматоидный артрит, волчанку и пародонтит. В этих состояниях доксициклин исследовался для определения противовоспалительных и иммуномодулирующих эффектов, которые могут быть полезны при лечении этих заболеваний. Однако окончательные выводы пока не сделаны. Доксициклин также изучается на предмет его нейропротекторных свойств, которые связаны с антиоксидантными, антиапоптотическими и противовоспалительными механизмами. В этом контексте важно отметить, что доксициклин способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. Несколько исследований показали, что доксициклин ингибирует дофаминергическую нейродегенерацию путем повышения регуляции аксональных и синаптических белков. Аксональная дегенерация и потеря синапсов являются ключевыми событиями на ранних стадиях нейродегенерации и предшествуют гибели нейронов при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Паркинсона (БП). Следовательно, регенерация аксональной и синаптической сети может быть полезной при БП. Было показано, что доксициклин имитирует сигнализацию фактора роста нервов (NGF) в клетках PC12. Однако участие этого механизма в нейропротекторном эффекте доксициклина остается неизвестным. Доксициклин также изучается в контексте обращения воспалительных изменений, связанных с депрессией. После крупномасштабного исследования, которое не выявило пользы от применения доксициклина при лечении COVID-19, Национальный институт здоровья и ухода за пациентами Великобритании (NICE) обновил свои рекомендации и перестал рекомендовать этот препарат для лечения COVID-19. Ожидалось, что доксициклин обладает противовоспалительными свойствами, которые могут уменьшить цитокиновый шторм, связанный с инфекцией SARS-CoV-2, но исследования не продемонстрировали ожидаемого эффекта. Исследователи также полагали, что доксициклин обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими эффектами, которые могут снизить выработку цитокинов при COVID-19, но эти предполагаемые эффекты не привели к улучшению результатов лечения COVID-19.

Some studies show doxycycline as a potential agent to possess anti inflammatory properties acting by inhibiting proinflammatory cytokines such as interleukin 1 (IL 1), interleukin 6 (IL 6), tumor necrosis factor alpha (TNF α), and matrix metalloproteinases (MMPs) while increasing the production of anti inflammatory cytokines such as interleukin 10 (IL 10). Cytokines are small proteins that are secreted by immune cells and play a key role in the immune response. Some studies suggest that doxycycline can suppress the activation of the nuclear factor kappa B (NF κB) pathway, which is responsible for upregulating several inflammatory mediators in various cells, including neurons; therefore, it is studied as a potential agent for treating neuroinflammation. A potential explanation of doxycycline's anti inflammatory properties is its inhibition of matrix metalloproteinases (MMPs), which are a group of proteases known to regulate the turnover of extracellular matrix (ECM) and thus are suggested to be important in the process of several diseases associated with tissue remodeling and inflammation. Doxycycline has been shown to inhibit MMPs, including matrilysin (MMP7), by interacting with the structural zinc atom and/or calcium atoms within the structural metal center of the protein. Doxycycline also inhibits allikrein related peptidase 5 (KLK5). or "subantimicrobial", Subantimicrobial dose doxycycline (SDD) can still have a bacteriostatic effect, especially when taken for extended periods, such as several months in treating acne and rosacea. While the SDD is believed to have anti inflammatory effects rather than solely antibacterial effects, SDD was proven to work by reducing inflammation associated with acne and rosacea. Still, the exact mechanisms have yet to be fully discovered. One probable mechanism is doxycycline's ability to decrease the amount of reactive oxygen species (ROS). Inflammation in rosacea may be associated with increased production of ROS by inflammatory cells; these ROS contribute toward exacerbating symptoms. Doxycycline may reduce ROS levels and induce antioxidant activity because it directly scavenges hydroxyl radicals and singlet oxygen, helping minimize tissue damage caused by highly oxidative and inflammatory conditions. Studies have shown that SDD can effectively improve acne and rosacea symptoms, probably without inducing antibiotic resistance. It is observed that doxycycline exerts its anti inflammatory effects by inhibiting neutrophil chemotaxis and oxidative bursts, which are common mechanisms involved in inflammation and ROS activity in rosacea and acne. Nevertheless, current results are inconclusive, and evidence of doxycycline's anti inflammatory properties needs to be improved, considering conflicting reports from animal models so far. Doxycycline has been studied in various immunological disorders, including rheumatoid arthritis, lupus, and periodontitis. In these conditions, doxycycline has been researched to determine anti inflammatory and immunomodulatory effects that could be beneficial in treating these conditions. However, a solid conclusion still needs to be provided. Doxycycline is also studied for its neuroprotective properties which are associated with antioxidant, anti apoptotic, and anti inflammatory mechanisms. In this context, it is important to note that doxycycline is able to cross the blood–brain barrier. Several studies have shown that doxycycline inhibits dopaminergic neurodegeneration through the upregulation of axonal and synaptic proteins. Axonal degeneration and synaptic loss are key events at the early stages of neurodegeneration and precede neuronal death in neurodegenerative diseases, including Parkinson's disease (PD). Therefore, the regeneration of the axonal and synaptic network might be beneficial in PD. It has been demonstrated that doxycycline mimics nerve growth factor (NGF) signaling in PC12 cells. However, the involvement of this mechanism in the neuroprotective effect of doxycycline is unknown. Doxycycline is also studied in reverting inflammatory changes related to depression. After a large scale trial showed no benefit of using doxycycline in treating COVID19, the UK's National Institute for Health and Care Excellence (NICE) updated its guidance to not recommend the medication for the treatment of COVID19. Doxycycline was expected to possess anti inflammatory properties that could lessen the cytokine storm associated with a SARS CoV 2 infection, but the trials did not demonstrate the expected benefit. Researchers also believed that doxycycline possesses anti inflammatory and immunomodulatory effects that could reduce the production of cytokines in COVID 19, but these supposed effects failed to improve the outcome of COVID 19 treatment.

Заживление ран

Исследования новых лекарственных форм для доставки доксициклина при лечении ран расширяются, уделяя особое внимание преодолению ограничений стабильности для длительного хранения и разработке удобных для пациентов парентеральных систем доставки антибиотиков. Наиболее распространенным и практичным способом доставки доксициклина является использование раневых повязок, которые эволюционировали от однослойных до трехслойных систем для максимальной эффективности заживления. Направления исследований по применению доксициклина в заживлении ран включают в себя обеспечение непрерывной стабилизации доксициклина, масштабирование технологий и промышленного производства, а также изучение бесконтактных методов лечения ран, таких как спреи и аэрозоли, для использования в экстренных ситуациях и при ограниченном доступе к медицинской помощи. Доксициклин также используется в тетрациклино-контролируемой транскрипционной активации "tet-on" (экспрессия генов, активируемая доксициклином) и "tet-off" (экспрессия генов, подавляемая доксициклином) для регуляции экспрессии трансгенов в организмах и клеточных культурах. Для этих целей доксициклин более стабилен, чем тетрациклин.