Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Лекарства, ингибиторы АПФ
ACE inhibitor medication
Медицинское применение
Эналаприл используется для лечения гипертензии, симптоматической сердечной недостаточности и бессимптомной дисфункции левого желудочка. Ингибиторы АПФ (включая эналаприл) продемонстрировали способность замедлять прогрессирование и ухудшение существующего хронического заболевания почек при наличии протеинурии/микроальбуминурии (белок в моче, биомаркер хронического заболевания почек). Этот нефропротекторный эффект не наблюдается при отсутствии протеинурии/микроальбуминурии, включая пациентов с сахарным диабетом. Эффект был особенно выражен у пациентов с гипертензией и/или сахарным диабетом и, вероятно, будет наблюдаться и в других группах населения (хотя требуются дальнейшие исследования и анализ подгрупп существующих исследований). Эналаприл широко применяется при хронической почечной недостаточности. Кроме того, эналаприл является перспективным средством для лечения психогенной полидипсии. В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования было показано, что при использовании с этой целью эналаприл привел к снижению потребления воды (определяемого по объему мочи и осмоляльности) у 60% пациентов.
Enalapril is used to treat hypertension, symptomatic heart failure, and asymptomatic left ventricular dysfunction. ACE inhibitors (including enalapril) have demonstrated ability to reduce the progression and worsening of existing chronic kidney disease in the presence of proteinuria/microalbuminuria (protein in the urine, a biomarker for chronic kidney disease). This renal protective effect is not seen in the absence of proteinuria/microalbuminuria, including in diabetic populations. The benefit has been particularly demonstrated in patients with hypertension and/or diabetes, and is likely to be seen in other populations (although further studies and subgroup analyses of existing studies are needed) It is widely used in chronic kidney failure. Furthermore, enalapril is an emerging treatment for psychogenic polydipsia. A double blind, placebo controlled trial showed that when used for this purpose, enalapril led to decreased water consumption (determined by urine output and osmolality) in 60% of patients.
Побочные эффекты
Наиболее распространенные побочные эффекты эналаприла включают повышение уровня креатинина в сыворотке крови (20%), головокружение (2–8%), снижение артериального давления (1–7%), синкопе (2%) и сухой кашель (1–2%). Наиболее серьезным распространенным нежелательным явлением является ангиоэдема (отёк) (0,68%), который часто поражает лицо и губы, представляя опасность для дыхательных путей пациента. Ангиоэдема может возникнуть в любой момент во время лечения эналаприлом, но чаще всего наблюдается после первых нескольких доз. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эналаприл может вызвать повреждение и смерть развивающегося плода. Во время беременности эналаприл может привести к повреждению почек плода и, как следствие, к олигогидрамниону (недостаточному количеству амниотической жидкости). Эналаприл выделяется с грудным молоком и не рекомендуется для применения в период грудного вскармливания.
The most common side effects of enalapril include increased serum creatinine (20%), dizziness (2–8%), low blood pressure (1–7%), syncope (2%), and dry cough (1–2%). The most serious common adverse event is angioedema (swelling) (0.68%) which often affects the face and lips, endangering the patient's airway. Angioedema can occur at any point during treatment with enalapril, but is most common after the first few doses. Some evidence suggests enalapril will cause injury and death to a developing fetus. In pregnancy, enalapril may result in damage to the fetus's kidneys and resulting oligohydramnios (not enough amniotic fluid). Enalapril is secreted in breast milk and is not recommended for use while breastfeeding.
Механизм действия
Обычно ангиотензин I преобразуется в ангиотензин II под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ангиотензин II сужает кровеносные сосуды, повышая кровяное давление. Эналаприлат, активный метаболит эналаприла, ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ снижает уровень ангиотензина II, что приводит к уменьшению вазоконстрикции и снижению артериального давления.
Normally, angiotensin I is converted to angiotensin II by an angiotensin converting enzyme (ACE). Angiotensin II constricts blood vessels, increasing blood pressure. Enalaprilat, the active metabolite of enalapril, inhibits ACE. Inhibition of ACE decreases levels of angiotensin II, leading to less vasoconstriction and decreased blood pressure.
Структура отношений деятельности
Эналаприл содержит L-пролиновый фрагмент в составе молекулы, который обеспечивает пероральную биодоступность препарата. Это пролекарство, то есть проявляет свое действие после метаболизма. Фрагмент "OCH2CH3" молекулы отщепляется в процессе метаболизма, и на углероде образуется карбоксилатная группа, которая затем взаимодействует с ионом Zn+2 в активном центре АПФ (ангиотензинпревращающего фермента). Эта структурная особенность и механизм метаболизма, который должен произойти до того, как препарат сможет ингибировать фермент, объясняют, почему продолжительность его действия больше, чем у другого аналогичного препарата, используемого для того же показания – каптоприла. Продолжительность эффекта зависит от дозы; при рекомендуемых дозах антигипертензивный и гемодинамический эффекты сохраняются не менее 24 часов. Эналаприл имеет более медленное начало действия, чем каптоприл, но более длительную продолжительность действия. Однако, в отличие от каптоприла, эналаприл не содержит тиольную группу.
Enalapril has an L proline moiety as a part of the molecule which is responsible for the oral bioavailability of the drug. It is a pro drug, which means that it exerts its function after being metabolized. The " OCH2CH3" part of the molecule will split during the metabolism and at the carbon will be a carboxylate, which then interacts with the Zn+2 site of the ACE enzyme. This structural feature and mechanism of metabolism that must occur before the drug can inhibit the enzyme explains why it has a greater duration of action than another similar drug used for the same indication, Captopril. Duration of effect is dose related; at recommended doses, antihypertensive and haemodynamic effects have been shown to be maintained for at least 24 hours. Enalapril has a slower onset of action than Captopril but a greater duration of action. However, unlike Captopril, Enalapril does not have a thiol moiety.
История
Squibb разработал первый ингибитор АПФ, каптоприл, но он вызывал побочные эффекты, такие как металлический привкус (который, как выяснилось, был обусловлен сульфгидрильной группой). Merck разработала эналаприл как конкурирующий препарат. Эналаприлат был разработан первым, частично для устранения этих недостатков каптоприла. Сульфгидрильная группа была заменена карбоксилатной, но для достижения сопоставимой с каптоприлом эффективности потребовались дополнительные структурные модификации. Однако у эналаприлата была собственная проблема – низкая биодоступность при пероральном приеме. Исследователи Merck решили эту проблему, этерифицировав эналаприлат этанолом и получив эналаприл.
Squibb developed the first ACE inhibitor, captopril, but it had adverse effects such as a metallic taste (which, as it turned out, was due to the sulfhydryl group). Merck developed enalapril as a competing product. Enalaprilat was developed first, partly to overcome these limitations of captopril. The sulfhydryl moiety was replaced by a carboxylate moiety, but additional modifications were required in its structure based design to achieve a potency similar to captopril. Enalaprilat, however, had a problem of its own in that it had poor oral availability. This was overcome by the Merck researchers through the esterification of enalaprilat with ethanol to produce enalapril.
Правовой статус
В сентябре 2023 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам принял положительное заключение, рекомендуя выдачу разрешения на маркетинг для педиатрического применения лекарственного препарата Aqumeldi, предназначенного для лечения сердечной недостаточности у детей от рождения и до 18 лет. Aqumeldi был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в ноябре 2023 года.
In September 2023, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency adopted a positive opinion, recommending the granting of a pediatric use marketing authorization for the medicinal product Aqumeldi, intended for the treatment of heart failure in children from birth to less than 18 years of age. Aqumeldi was approved for medical use in the European Union in November 2023.