Введение

Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП)

Фенилбутазон, часто называемый "буте", является нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП) для кратковременного лечения боли и лихорадки у животных. В Соединенных Штатах и Соединенном Королевстве он больше не одобрен для применения у людей (за исключением лечения анкилозирующего спондилита в Соединенном Королевстве), поскольку может вызывать серьезные побочные эффекты, такие как угнетение выработки лейкоцитов и апластическая анемия. Этот препарат был вовлечен в скандал с фальсификацией мяса в 2013 году. Однако положительные результаты тестов на фенилбутазон в мясе лошадей были редкостью в Великобритании.

У людей

Фенилбутазон впервые поступил в медицинскую практику для лечения ревматоидного артрита и подагры в 1949 году. Однако в настоящее время он не одобрен и, следовательно, не продается для применения у людей в Соединенных Штатах. В Великобритании его применяют для лечения анкилозирующего спондилита, но только когда другие методы терапии неэффективны.

В лошадях

Фенилбутазон является наиболее часто используемым НПВС для лошадей в Соединенных Штатах. Он используется для следующих целей:

Аналгезия: Он используется для облегчения боли, вызванной инфекциями и заболеваниями опорно-двигательного аппарата, включая растяжения, травмы от перенапряжения, тендинит, артралгии, артрит и ламинит. Как и другие НПВС, он оказывает прямое воздействие на ткани опорно-двигательного аппарата, контролируя воспаление, тем самым уменьшая вторичное воспалительное повреждение, облегчая боль и восстанавливая объем движений. Он не излечивает заболевания опорно-двигательного аппарата и малоэффективен при коликах.

Антипиретик: Он используется для снижения температуры. Его антипиретические свойства могут маскировать другие симптомы.

История применения фенилбутазона в гонках

В 1968 году на Кентукки Дерби победитель гонки Dancer's Image был дисквалифицирован после обнаружения следов фенилбутазона в анализе мочи, взятой после заезда. Владельцем Dancer's Image был известный массачусетский бизнесмен Питер Д. Фуллер, а жокеем – Бобби Уссери. Dancer's Image стал первой лошадью, выигравшей Кентукки Дерби, а затем дисквалифицированной. В 1968 году фенилбутазон был разрешен на большинстве американских ипподромов, но еще не был одобрен администрацией Черчилль Даунс. Инцидент до сих пор окружен спорами и предположениями. За несколько недель до гонки Фуллер передал часть своих предыдущих выигрышей Коретте Скотт Кинг, вдове убитого борца за гражданские права Мартина Лютера Кинга-младшего, что вызвало как одобрение, так и критику. Годом ранее Кинг организовал сидячую забастовку против жилищной дискриминации, которая нарушила программу недели Дерби. Спустя сорок лет Фуллер по-прежнему считал, что дисквалификация Dancer's Image была связана с этими событиями. Несмотря на то, что победителем был объявлен Forward Pass, после многочисленных апелляций официальный сайт Кентукки Дерби признает победителями обеих лошадей – Dancer's Image и Forward Pass. В видеокомментарии к гонке на сайте сообщается, что на памятной доске победителей в Черчилль Даунс указаны оба имени – Dancer's Image и Forward Pass – как победители Кентукки Дерби 1968 года.

У собак

Фенилбутазон иногда применяется у собак для длительного лечения хронической боли, особенно при остеоартрите. Около 20% взрослых собак страдают остеоартрозом, что делает лечение болей в опорно-двигательном аппарате важной частью ветеринарной практики домашних животных. Терапевтический диапазон всех НПВС у собак ограничен, и другие НПВС используются чаще (этодолак и карпрофен). Препараты для защиты желудочно-кишечного тракта, такие как мизопростол, циметидин, омепразол, ранитидин или сукральфат, часто включаются в схему лечения при применении любых НПВС. Собакам, получающим длительную терапию фенилбутазоном, необходимо регулярно проводить анализы крови и контролировать функцию почек. Побочные эффекты фенилбутазона у собак включают язвы желудочно-кишечного тракта, угнетение костного мозга, кожные высыпания, недомогание, нарушения кроветворения и снижение почечного кровотока.

Дозировка и введение у лошадей

Пенилбутазон имеет период полувыведения из плазмы 4–8 часов, однако период полувыведения воспалительного эксудата составляет 24 часа, поэтому однократного ежедневного приема может быть достаточно, хотя его часто используют дважды в день. Дозу удваивают при заболеваниях, вызывающих сильную боль, таких как ламинит, но повторное длительное применение токсично, а исключительно высокие дозы (15 мг/кг/день и выше) могут привести к гибели животного менее чем за неделю. Пенилбутазон можно вводить перорально (в виде пасты, порошка или с кормом) или внутривенно. Не следует вводить его внутримышечно или делать инъекции куда-либо, кроме вены, так как это может вызвать повреждение тканей. Повреждение тканей и отек также могут возникнуть при многократных инъекциях в одну и ту же вену.

Побочные эффекты и недостатки

Побочные эффекты фенилбутазона аналогичны побочным эффектам других НПВС. Передозировка или длительное применение могут вызвать язвы желудочно-кишечного тракта, дискразию крови, поражение почек (преимущественно дозозависимый некроз почечных сосочков), поражения слизистой оболочки полости рта при пероральном введении и внутреннее кровотечение. Последствия поражения желудочно-кишечного тракта включают отеки ног и живота, вызванные утечкой белков крови в кишечник, что приводит к снижению аппетита, усилению жажды, потере веса, слабости, а в поздних стадиях – к почечной недостаточности и смерти. Фенилбутазон также может вызывать агранулоцитоз. Фенилбутазон усиливает антикоагулянтный эффект антагонистов витамина К, таких как варфарин или фенпрокумон. Фенилбутазон вытесняет варфарин из мест связывания с белками плазмы, что может привести к токсическому уровню препарата в крови и кровоизлияниям. Он может усугубить проблемы с почками или печенью. Фенилбутазон может быть токсичен для эмбриона и способен проникать через плаценту и с молоком. Фенилбутазон может применяться у жеребят. Недоношенные жеребята, жеребята с сепсисом, жеребята с подозрением на нарушение функции почек или печени, а также жеребята с диареей требуют тщательного наблюдения. Для защиты желудочно-кишечного тракта с фенилбутазоном часто используют препараты, такие как омепразол, циметидин и сукральфат. Высокие дозы фенилбутазона могут рассматриваться как нарушение правил некоторыми конными организациями, поскольку препарат может обнаруживаться в крови в течение четырех-пяти дней после введения. Международное агентство по изучению рака относит его к группе 3, то есть "не классифицируется в отношении канцерогенности для человека". Применение у лошадей ограничено лошадьми, не предназначенными для употребления в пищу. Метаболиты фенилбутазона могут вызывать апластическую анемию у людей.

Исследования потенциальной канцерогенности

Существуют противоречивые мнения относительно канцерогенности фенилбутазона у животных; нет данных, указывающих на то, что он вызывает рак у людей в терапевтических дозах. Маэкава и др. (1987) не выявили увеличения числа случаев рака у крыс линии DONRYU, которых в течение двух лет кормили диетой, содержащей 0,125% или 0,25% фенилбутазона. С другой стороны, Кари и др. (1995) обнаружили редкую форму рака почек у крыс (у 13 из 100) и повышенную частоту рака печени у самцов крыс, которым в течение двух лет давали фенилбутазон в дозах 150 и 300 мг/кг массы тела. Теннант (1993) классифицировал фенилбутазон как немутагенный канцероген. Киркланд и Фаулер (2010) отметили, что, хотя компьютерное программное обеспечение, моделирующее взаимодействие химических веществ с ДНК, не предсказывает мутагенность фенилбутазона, одно лабораторное исследование показало, что он незначительно изменяет структуру хромосом клеток костного мозга мышей. Киркланд и Фаулер (2010) также объяснили, что теоретические канцерогенные эффекты фенилбутазона у людей изучить невозможно, поскольку пациентам, которым назначался препарат, давали дозы, значительно ниже уровня, при котором какие-либо эффекты могли бы проявиться (< 1 мМ).

Взаимодействия

Другие противовоспалительные препараты, склонные вызывать язвы желудочно-кишечного тракта, такие как кортикостероиды и другие НПВС, могут потенцировать риск кровотечения. Комбинация с антикоагулянтами, особенно производными кумарина, также повышает риск кровотечения. Следует избегать комбинирования с другими гепатотоксичными препаратами. Фенилбутазон может влиять на концентрацию в крови и продолжительность действия фенитоина, вальпроевой кислоты, сульфаниламидов, препаратов сульфонилмочевины, барбитуратов, прометазина, рифампицина, хлорфенирамина, дифенгидрамина и пенициллина G.

Передозировка

Передозировка фенилбутазоном может вызвать почечную недостаточность, повреждение печени, угнетение костного мозга и образование язв желудка или его перфорацию. Ранние признаки токсичности включают потерю аппетита и подавленное настроение.

Химия

Фенилбутазон — кристаллическое вещество. Он получается путем конденсации диэтил-н-бутилмалоната с гидразобензолом в присутствии основания. По сути, это представляет собой образование гетероциклической системы посредством простой лактамизации. Оксифенбутазон, основной метаболит фенилбутазона, отличается лишь положением одной из фенильных групп в пара-позиции, где атом водорода замещен гидроксильной группой (что делает его 4-бутил-1-(4-гидроксифенил)-2-фенил-3,5-пиразолидиндионом).