Станозолол: От лечения к снятию с производства

Введение

Прекращенный стероид для лечения заболеваний сердца

Станозолол (сокращенно Stz), продаваемый под многими торговыми марками, — это синтетический андрогенный и анаболический стероид (ААС), производное дигидротестостерона (ДГТ). Он используется для лечения наследственного ангионевротического отека. Он был разработан американской фармацевтической компанией Winthrop Laboratories (Sterling Drug) в 1962 году и одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для применения человеком, однако в настоящее время не продается в США. Также применяется в ветеринарной медицине.

Медицинское применение

Станозолол с некоторым успехом использовался для лечения венозной недостаточности. Он стимулирует фибринолиз крови и изучался в качестве средства для лечения более выраженных кожных изменений при венозных заболеваниях, таких как липодерматосклероз. В нескольких рандомизированных клинических исследованиях было отмечено улучшение состояния в области липодерматосклероза, уменьшение толщины кожи и, возможно, ускорение заживления язв на фоне применения станозолола. В настоящее время он также исследуется для лечения наследственного ангионевротического отека, остеопороза и травм скелетных мышц.

Немедицинское применение

Станозолол используется соревновательными спортсменами, бодибилдерами и пауэрлифтерами для улучшения физической формы и повышения спортивных результатов. Его сродство к андрогенному рецептору составляет примерно 22% от сродства дигидротестостерона. Станозолол не является субстратом для 5α-редуктазы, так как он уже подвергся 5α-редукции, и поэтому не усиливает свои эффекты в так называемых "андрогенных" тканях, таких как кожа, волосяные фолликулы и предстательная железа. Препарат обладает очень низким сродством к глобулину, связывающему половые гормоны (SHBG) в сыворотке крови человека, составляя около 5% от сродства тестостерона и 1% от сродства дигидротестостерона. Станозолол метаболизируется в печени, в конечном итоге образуя глюкуронидные и сульфатные конъюгаты. Считается, что при внутримышечном введении действие препарата сохраняется в течение недели и более.

Обнаружение в жидкостях организма

Станозолол подвергается обширной биотрансформации в печени посредством множества ферментативных путей. Основные метаболиты характерны только для станозолола и обнаруживаются в моче до 10 дней после однократного перорального приема дозы 5–10 мг. Методы обнаружения в образцах мочи обычно включают газо-масс-спектрометрию или жидкостную хромато-масс-спектрометрию.

История

В 1962 году станозолол был представлен на рынке в США компанией Winthrop под торговым названием "Winstrol", а в Европе – партнером Winthrop, Bayer, под названием "Stromba". Также в 1962 году была принята поправка Кефовера-Харриса к Федеральному закону о пищевых продуктах, лекарствах и косметике, требующая от производителей лекарств предоставлять доказательства эффективности препаратов перед их одобрением. FDA запустила программу изучения эффективности лекарственных средств (DESI) для оценки и регулирования препаратов, включая станозолол, которые были выведены на рынок до внесения поправок. Программа DESI была направлена на классификацию всех препаратов, уже находящихся в обращении до 1962 года, как эффективные, неэффективные или требующие дальнейшего изучения. FDA обратилось в Национальный исследовательский совет Национальной академии наук для оценки публикаций, касающихся соответствующих препаратов, в рамках программы DESI. В июне 1970 года FDA опубликовала свои выводы об эффективности определенных ААС, включая станозолол, на основе отчетов NAS/NRC, подготовленных в рамках DESI. Препараты были классифицированы как, вероятно, эффективные в качестве вспомогательной терапии при лечении старческого и постменопаузального остеопороза, но только в качестве дополнения, а также при гипофизарном карликовости (с оговоркой о карликовости, "пока гормон роста не станет более доступным") и как не имеющие достаточных доказательств эффективности для ряда других показаний. В частности, FDA установила отсутствие эффективности станозолола в качестве "дополнительного средства для стимуляции процессов наращивания тканей организма и обратного развития процессов истощения тканей при таких состояниях, как злокачественные и хронические незлокачественные заболевания; истощение у пожилых пациентов и другие истощающие заболевания; заболевания желудочно-кишечного тракта, приводящие к нарушениям нормального метаболизма; применение в предоперационном и послеоперационном периодах у пациентов с недоеданием и пациентов с высоким хирургическим риском из-за травмы; применение у младенцев, детей и подростков, которые не достигают адекватного веса; поддерживающая терапия для восстановления или поддержания благоприятного метаболического баланса, как у пациентов после операции, после инфекционных заболеваний и в период выздоровления; применимо к предоперационным пациентам, потерявшим ткани в результате заболевания или имеющим сопутствующие симптомы, такие как анорексия; удержание и усвоение кальция; хирургические применения; заболевания желудочно-кишечного тракта, недоедание у взрослых и хронические заболевания; проблемы с питанием у детей; рак предстательной железы и эндокринные нарушения". FDA дала Sterling шесть месяцев на прекращение маркетинга станозолола для показаний, для которых не было доказательств эффективности, и один год на предоставление дополнительных данных для двух показаний, для которых была обнаружена вероятная эффективность. В 1980 году FDA исключила карликовость из перечня показаний к применению станозолола, поскольку на рынок вышли препараты гормона роста человека, и потребовала, чтобы на этикетке станозолола и других стероидов было указано: "В качестве вспомогательной терапии при старческом и постменопаузальном остеопорозе. ААС не имеют ценности в качестве первичной терапии, но могут быть полезны в качестве вспомогательной терапии. Следует уделять равное или большее внимание диете, балансу кальция, физиотерапии и мерам, способствующим укреплению общего здоровья". и предоставила Sterling сроки для предоставления дополнительных данных для других показаний, которые компания хотела получить для препарата. Sterling предоставила FDA данные, предназначенные для подтверждения эффективности Winstrol при постменопаузальном остеопорозе и апластической анемии в декабре 1980 года и августе 1983 года соответственно. Консультативный комитет FDA по эндокринологическим и метаболическим препаратам рассмотрел данные, представленные для остеопороза на двух заседаниях в 1981 году, и данные для апластической анемии в 1983 году. В 1988 году Sterling была приобретена Eastman Kodak за 5,1 миллиарда долларов, а в 1994 году Kodak продала фармацевтический бизнес Sterling компании Sanofi за 1,675 миллиарда долларов. Sanofi производила станозолол в США на заводе Searle, который прекратил производство препарата в октябре 2002 года. Даже без действующего производства Sanofi продала бизнес станозолола компании Ovation Pharmaceuticals в 2003 году вместе с двумя другими препаратами. В то время препарат не был снят с производства и считался средством для лечения наследственного ангионевротического отека. В 2010 году Lundbeck отозвала станозолол с рынка США; по состоянию на 2014 год ни одна другая компания не продает станозолол в США в качестве фармацевтического препарата, но его можно получить в аптеке, изготавливающей лекарства по рецептам. В 2014 году Pfizer передала права на маркетинг инъекционных и таблетированных форм станозолола в качестве ветеринарного препарата компании Zoetis. Он используется в ветеринарной медицине в качестве вспомогательного средства при лечении истощающих заболеваний, для стимуляции образования красных кровяных телец, повышения аппетита и набора веса, но доказательства эффективности этих применений слабы. Он используется в качестве препарата, повышающего производительность, у скаковых лошадей. Его побочные эффекты включают набор веса, задержку жидкости и трудности с выведением азотистых отходов, и он токсичен для печени, особенно у кошек. Поскольку он может способствовать росту опухолей, он противопоказан собакам с увеличенной предстательной железой. Станозолол и другие ААС обычно использовались для лечения приступов наследственного ангионевротического отека, пока на рынок не вышло несколько препаратов, специально предназначенных для лечения этого заболевания, первый из которых появился в 2009 году: Cinryze, Berinert, ecallantide (Kalbitor), icatibant (Firazyr) и Ruconest. Станозолол до сих пор используется в долгосрочной перспективе для снижения частоты и тяжести приступов.

In 1962, Stanozolol was brought to market in the US by Winthrop under the tradename "Winstrol" and in Europe by Winthrop's partner, Bayer, under the name "Stromba". Also in 1962, the Kefauver Harris Amendment was passed, amending the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act to require drug manufacturers to provide proof of the effectiveness of their drugs before approval. The FDA implemented its Drug Efficacy Study Implementation (DESI) program to study and regulate drugs, including stanozolol, that had been introduced prior to the amendment. The DESI program was intended to classify all pre 1962 drugs that were already on the market as effective, ineffective, or needing further study. The FDA enlisted the National Research Council of the National Academy of Sciences to evaluate publications on relevant drugs under the DESI program. In June 1970 the FDA announced its conclusions on the effectiveness of certain AAS, including stanozolol, based on the NAS/NRC reports made under DESI. The drugs were classified as probably effective as adjunctive therapy in the treatment of senile and postmenopausal osteoporosis but only as an adjunct, and in pituitary dwarfism (with a specific caveat for dwarfism, "until growth hormone is more available"), and as lacking substantial evidence of effectiveness for several other indications. Specifically, the FDA found a lack of efficacy for stanozolol as "an adjunct to promote body tissue building processes and to reverse tissue depleting processes in such conditions as malignant diseases and chronic nonmalignant diseases; debility in elderly patients, and other emaciating diseases; gastrointestinal disorders resulting in alterations of normal metabolism; use during pre operative and postoperative periods in undernourished patients and poor risk surgical cases due to traumatism; use in infants, children, and adolescents who do not reach an adequate weight; supportive treatment to help restore or maintain a favorable metabolic balance, as in postsurgical, postinfectious, and convalescent patients; of value in pre operative patients who have lost tissue from a disease process or who have associated symptoms, such as anorexia; retention and utilization of calcium; surgical applications; gastrointestinal disease, malnourished adults, and chronic illness; pediatric nutritional problems; prostatic carcinoma; and endocrine deficiencies." The FDA gave Sterling six months to stop marketing stanozolol for the indications for which there was no evidence for efficacy, and one year to submit further data for the two indications for which it found probable efficacy. In 1980 the FDA removed the dwarfism indication from the label for stanozolol since human growth hormone drugs had come on the market, and mandated that the label for stanozolol and other steroids say: "As adjunctive therapy in senile and postmenopausal osteoporosis. AAS are without value as primary therapy but may be of value as adjunctive therapy. Equal or greater consideration should be given to diet, calcium balance, physiotherapy, and good general health promoting measures." and gave Sterling a timeline to submit further data for other indications it wanted for the drug. Sterling submitted data to the FDA intended to support the effectiveness of Winstrol for postmenopausal osteoporosis and aplastic anemia in December, 1980 and August 1983 respectively. The FDA's Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee considered the data submitted for osteoporosis in two meetings held 1981 and the data for aplastic anemia in 1983. In 1988, Sterling was acquired by Eastman Kodak for $5.1 billion and in 1994 Kodak sold the drug business of Sterling to Sanofi for $1.675 billion. Sanofi had stanozolol manufactured in the US by Searle, which stopped making the drug in October 2002. Even with no drug in production, Sanofi sold the stanozolol business to Ovation Pharmaceuticals in 2003, along with the two other drugs. At that time, the drug had not been discontinued and was considered a treatment for hereditary angioedema. In 2010, Lundbeck withdrew stanozolol from the market in the US; as of 2014 no other company is marketing stanozolol as a pharmaceutical drug in the US but it can be obtained via a compounding pharmacy. and in 2014 Pfizer transferred the authorizations to market injectable and tablet forms of stanozolol as a veterinary drug to Zoetis. It is used in veterinary medicine as an adjunct in the management of wasting diseases, to stimulate the formation of red blood cells, arouse appetite, and promote weight gain, but the evidence for these uses is weak. It is used as a performance enhancing drug in race horses. Its side effects include weight gain, water retention, and difficulty eliminating nitrogen based waste products and it is toxic to the liver, especially in cats. Because it may promote the growth of tumors, it is contraindicated in dogs with enlarged prostates. Stanozolol and other AAS were commonly used to treat hereditary angioedema attacks, until several drugs were brought to market specifically for treatment of that disease, the first in 2009: Cinryze, Berinert, ecallantide (Kalbitor), icatibant (Firazyr) and Ruconest. Stanozolol is still used long term to reduce the frequency of severity of attacks.

Общие названия

Станозолол — это общее название станозолола на английском, немецком, французском и японском языках, а также его , , , , , и , в то время как станозололум — его название на латыни, станозололо — его название на итальянском и его , а эстанозолол — его название на испанском.

Допинг в спорте

Станозолол и другие синтетические стероиды были впервые запрещены Международным олимпийским комитетом и Международной ассоциацией легкоатлетических федераций в 1974 году, после разработки методов их обнаружения. Известно множество случаев применения станозолола в качестве допинга профессиональными спортсменами. Станозолол особенно широко используется спортсменами из стран, ранее входивших в состав СССР. По состоянию на 2015 год, он запрещен Всемирным антидопинговым агентством и Антидопинговым агентством США.

Исследования

Станозолол изучался в лечении ряда дерматологических состояний, включая крапивницу, наследственный ангионевротический отек, синдром Рейно, криофибриногенемию и липодерматосклероз.