Международный проект генотипирования человека (ХапМап)
International HapMap Project
Международный проект HapMap: карта генома человека, выявление генетических вариантов, влияющих на здоровье и болезни. Данные доступны для исследований.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Проект, разработавший гаплотиповую карту генома человека.
Project that developed a haplotype map of the human genome
Международный проект HapMap был организацией, целью которой являлась разработка гаплотиповой карты (HapMap) генома человека для описания распространенных паттернов генетической вариабельности человека. HapMap используется для выявления генетических вариантов, влияющих на здоровье, заболевания и реакцию на лекарственные препараты и факторы окружающей среды. Информация, полученная в рамках проекта, находится в свободном доступе для исследовательских целей. Международный проект HapMap представляет собой сотрудничество между исследователями из академических центров, некоммерческих биомедицинских исследовательских групп и частных компаний в Канаде, Китае (включая Гонконг), Японии, Нигерии, Великобритании и Соединенных Штатах. Официальный старт проекта был дан на встрече 27–29 октября 2002 года, и предполагалось, что он продлится около трех лет. Проект состоит из двух фаз; полные данные, полученные в фазе I, были опубликованы 27 октября 2005 года. Анализ данных фазы II был опубликован в октябре 2007 года. Набор данных фазы III был выпущен весной 2009 года, а публикация с окончательными результатами – в сентябре 2010 года.
The International HapMap Project was an organization that aimed to develop a haplotype map (HapMap) of the human genome, to describe the common patterns of human genetic variation. HapMap is used to find genetic variants affecting health, disease and responses to drugs and environmental factors. The information produced by the project is made freely available for research. The International HapMap Project is a collaboration among researchers at academic centers, non profit biomedical research groups and private companies in Canada, China (including Hong Kong), Japan, Nigeria, the United Kingdom, and the United States. It officially started with a meeting on October 27 to 29, 2002, and was expected to take about three years. It comprises two phases; the complete data obtained in Phase I were published on 27 October 2005. The analysis of the Phase II dataset was published in October 2007. The Phase III dataset was released in spring 2009 and the publication presenting the final results published in September 2010.
Предыстория
В отличие от более редких менделевских заболеваний, в развитии и прогрессировании распространенных заболеваний (таких как диабет, рак, болезни сердца, инсульт, депрессия и астма), а также в индивидуальном ответе на фармакологические препараты, роль играют комбинации различных генов и факторов окружающей среды. Для выявления генетических факторов, связанных с этими заболеваниями, в принципе можно провести полногеномное исследование ассоциаций: получить полную генетическую последовательность нескольких индивидуумов, часть из которых больна, а часть здорова, и затем искать различия между этими двумя наборами геномов. В то время этот подход был невозможен из-за высокой стоимости полногеномного секвенирования. Проект HapMap предложил альтернативный путь. Хотя любые два неродственных человека имеют около 99,5% общих участков последовательности ДНК, их геномы различаются в определенных нуклеотидных позициях. Эти участки известны как однонуклеотидные полиморфизмы (СНП), и каждая из возможных форм гена, возникающих в результате, называется аллелем. Проект HapMap фокусируется только на распространенных СНП, то есть на тех, где каждый аллель встречается как минимум у 1% популяции. У каждого человека есть две копии всех хромосом, за исключением половых хромосом у мужчин. Для каждого СНП комбинация аллелей, присутствующих у человека, называется генотипом. Генотипирование – это определение генотипа человека в определенной позиции. Проект HapMap отобрал выборку из 269 человек, выделил несколько миллионов четко определенных СНП, определил генотипы этих людей для этих СНП и опубликовал результаты. Аллели соседних СНП на одной хромосоме коррелируют между собой. В частности, если известен аллель одного СНП для данного индивидуума, то аллели соседних СНП часто можно предсказать, что называется импутацией генотипа. Это связано с тем, что каждый СНП возник в ходе эволюции как единичная точечная мутация, а затем передавался по хромосоме вместе с другими, более ранними, точечными мутациями. СНП, разделенные большим расстоянием на хромосоме, обычно слабо коррелируют, поскольку рекомбинация происходит в каждом поколении и перемешивает аллельные последовательности двух хромосом. Последовательность последовательных аллелей на определенной хромосоме называется гаплотипом. Для выявления генетических факторов, связанных с конкретным заболеванием, можно действовать следующим образом. Сначала идентифицируется интересующая область генома, возможно, на основании предыдущих исследований наследования. В этой области определяют набор теговых СНП из данных HapMap – это СНП, которые хорошо коррелируют со всеми остальными СНП в регионе. Используя их, можно с помощью импутации генотипа определить (импутировать) другие СНП и, следовательно, весь гаплотип с высокой степенью достоверности. Затем определяют генотипы этих теговых СНП у нескольких индивидуумов, часть из которых больна, а часть здорова. Сравнивая эти две группы, можно определить вероятные участки и гаплотипы, связанные с заболеванием.
Unlike with the rarer Mendelian diseases, combinations of different genes and the environment play a role in the development and progression of common diseases (such as diabetes, cancer, heart disease, stroke, depression, and asthma), or in the individual response to pharmacological agents. To find the genetic factors involved in these diseases, one could in principle do a genome wide association study: obtain the complete genetic sequence of several individuals, some with the disease and some without, and then search for differences between the two sets of genomes. At the time, this approach was not feasible because of the cost of full genome sequencing. The HapMap project proposed a shortcut. Although any two unrelated people share about 99.5% of their DNA sequence, their genomes differ at specific nucleotide locations. Such sites are known as single nucleotide polymorphisms (SNPs), and each of the possible resulting gene forms is called an allele. The HapMap project focuses only on common SNPs, those where each allele occurs in at least 1% of the population. Each person has two copies of all chromosomes, except the sex chromosomes in males. For each SNP, the combination of alleles a person has is called a genotype. Genotyping refers to uncovering what genotype a person has at a particular site. The HapMap project chose a sample of 269 individuals and selected several million well defined SNPs, genotyped the individuals for these SNPs, and published the results. The alleles of nearby SNPs on a single chromosome are correlated. Specifically, if the allele of one SNP for a given individual is known, the alleles of nearby SNPs can often be predicted, a process known as genotype imputation. This is because each SNP arose in evolutionary history as a single point mutation, and was then passed down on the chromosome surrounded by other, earlier, point mutations. SNPs that are separated by a large distance on the chromosome are typically not very well correlated, because recombination occurs in each generation and mixes the allele sequences of the two chromosomes. A sequence of consecutive alleles on a particular chromosome is known as a haplotype. To find the genetic factors involved in a particular disease, one can proceed as follows. First a certain region of interest in the genome is identified, possibly from earlier inheritance studies. In this region one locates a set of tag SNPs from the HapMap data; these are SNPs that are very well correlated with all the other SNPs in the region. Using these, genotype imputation can be used to determine (impute) the other SNPs and thus the entire haplotype with high confidence. Next, one determines the genotype for these tag SNPs in several individuals, some with the disease and some without. By comparing the two groups, one determines the likely locations and haplotypes that are involved in the disease.
Доступ к данным
Все данные, полученные в ходе проекта, включая частоты SNP, генотипы и гаплотипы, были размещены в открытом доступе и доступны для загрузки. На этом веб-сайте также представлен браузер генома, позволяющий находить SNP в любом интересующем регионе, их частоты аллелей и связь с соседними SNP. Также предоставлен инструмент для определения теговых SNP для заданного интересующего региона. К этим данным также можно получить прямой доступ из широко используемой программы Haploview.
All of the data generated by the project, including SNP frequencies, genotypes and haplotypes, were placed in the public domain and are available for download. This website also contains a genome browser which allows to find SNPs in any region of interest, their allele frequencies and their association to nearby SNPs. A tool that can determine tag SNPs for a given region of interest is also provided. These data can also be directly accessed from the widely used Haploview program.
Публикации
Секко, Дэвид (2005). "Первый этап завершения проекта HapMap" The Scientist.
Secko, David (2005). "Phase I of the HapMap Complete" The Scientist