Ребоксетин: Антидепрессант с неоднозначной эффективностью

Введение

| bioavailability = ≥94%
| excretion = Моча (78%; 9–10% в неизмененном виде) Препарат одобрен для использования во многих странах мира, но не одобрен для использования в Соединенных Штатах. Несмотря на то, что его эффективность в качестве антидепрессанта подвергалась сомнению в нескольких опубликованных отчетах, его популярность продолжает расти.

Большое депрессивное расстройство

Существует множество споров относительно того, превосходит ли ребоксетин плацебо по эффективности в лечении депрессии. Согласно метаанализу 2009 года, охватившему 12 антидепрессантов второго поколения, ребоксетин не был более эффективным, чем плацебо, и был "значительно менее" эффективным и переносимым, чем другие препараты при лечении острой фазы у взрослых с однополярным большим депрессивным расстройством. Британское агентство MHRA заявило в сентябре 2011 года, что исследование имело ряд ограничений, однако "в целом соотношение пользы и риска при применении ребоксетина остается положительным в соответствии с утвержденными показаниями". Всеевропейский и британский обзор доступных данных об эффективности и безопасности подтвердил, что ребоксетин демонстрирует преимущества по сравнению с плацебо при его утвержденных показаниях. Эффективность была отчетливо показана у пациентов с тяжелой или очень тяжелой депрессией.

Паническое расстройство

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ребоксетин значительно улучшил симптомы панического расстройства. Другое рандомизированное контролируемое исследование, сравнивавшее пароксетин с ребоксетином, показало, что пароксетин значительно превосходил ребоксетин в качестве лечения панического расстройства. Несмотря на этот неутешительный результат, открытое исследование, оценивавшее эффективность ребоксетина при паническом расстройстве, резистентном к СИОЗС, продемонстрировало значительный эффект от лечения ребоксетином.

Слишком высокая концентрация внимания и гиперактивность

Многочисленные клинические исследования подтвердили эффективность ребоксетина в лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе, как у детей, так и у подростков. Ребоксетин также может быть эффективен при лечении ночного энуреза у детей, резистентного к терапии. Пилотное исследование продемонстрировало эффективность ребоксетина в лечении нарколепсии. Отдельные исследования и метаанализ указывают на то, что ребоксетин может уменьшить увеличение веса, вызванное антипсихотиками, и имеются некоторые данные о положительном влиянии на депрессивные и, возможно, другие симптомы шизофрении при добавлении к антипсихотической терапии.

Побочные эффекты

Очень часто (>10% случаев) нежелательные эффекты включают бессонницу, головокружение, сухость во рту, запор, тошноту и повышенное потоотделение. Частые (1–10%) нежелательные эффекты включают потерю аппетита, возбуждение, тревогу, головную боль, беспокойство, парестезии, извращение вкуса, затруднение зрения вблизи и вдаль (нарушение аккомодации), учащенное сердцебиение, сердцебиение, расширение сосудов, приводящее к снижению артериального давления, повышение артериального давления, рвоту, сыпь, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, инфекцию мочевыводящих путей, болезненное или затрудненное мочеиспускание, задержку мочи, эректильную дисфункцию, боль или задержку эякуляции и озноб. Симптомы следующие:

Фармакодинамика

+ Ребоксетин Ki (нМ) 273,5 13,4 >10 000 5-HT1A >10 000 5-HT1B >10 000 5-HT1D >10 000 5-HT2A >10 000 5-HT2C 457 α1A 11 900 α2A >10 000 D2 >10 000 D3 >10 000 H1 312 6 700 ND (нет данных) ND (нет данных)

Ребоксетин является достаточно селективным ингибитором обратного захвата норадреналина (ИОЗН), с примерно 20-кратной селективностью к норадреналиновому транспортеру (NET) по сравнению с серотониновым транспортером (SERT). Он не взаимодействует с дофаминовым транспортером (DAT) и не ингибирует его.

Фармакокинетика

Как (R,R) (-) так и (S,S) (+) энантиомеры ребоксетина преимущественно метаболизируются изоферментом CYP3A4. Основным метаболитом ребоксетина является O-дезэтилребоксатин, а также существуют три второстепенных метаболита — фенол А, фенол В и UK1, при этом фенол В является наименее значимым.

История

Ребоксетин был открыт в Farmitalia Carlo Erba и впервые описан в 1984 году; Farmitalia провела первые клинические исследования. Farmitalia была приобретена компанией Pharmacia в 1993 году, а Pharmacia, в свою очередь, была приобретена Pfizer в 2003 году. Препарат впервые был одобрен в Европе в 1997 году и получил предварительное одобрение FDA в 1999 году. В 2001 году FDA направило компании Pfizer письмо об отказе в одобрении, основываясь на результатах клинических испытаний, которые FDA потребовало при выдаче предварительного письма об одобрении. В 2010 году Немецкий институт качества и эффективности здравоохранения (IQEHC) опубликовал результаты метаанализа данных клинических испытаний ребоксетина при лечении острой депрессии, в который вошли данные о примерно 3000 пациентах, которые Pfizer никогда не публиковал, но упоминал. IQEHC проанализировал публикации Pfizer и данные об одобрении ребоксетина и установил, что эти данные отсутствовали в опубликованных материалах. Анализ полного набора данных показал, что ребоксетин не был более эффективным, чем плацебо, но вызывал больше побочных эффектов, чем плацебо и флуоксетин; эта публикация вызвала широкую и резкую критику Pfizer и усилила требования к публикации всех данных клинических испытаний.