Генетические типы несовершенного остеогенеза

Введение

Группа генетических заболеваний

Четыре типа Силленса имеют как клиническое, так и генетическое значение; описания ниже носят клинический характер и могут применяться к различным генетическим типам несовершенного остеогенеза. Когда термин используется для обозначения как генетического, так и клинического типа, это означает, что клинические проявления действительно вызваны мутациями в генах COL1A1 или COL1A2, наследуемых по аутосомно-доминантному типу. У людей с типом I обычно нормальная продолжительность жизни.

Тип

Коллаген имеет фатальный дефект на C-конце. В редких случаях, когда младенцы доживают до первого года жизни, наблюдаются серьезные задержки развития и моторики; ни один из двух изученных в 2019 году детей, оба около двух лет, не научился держать голову, и обоим требовалась искусственная вентиляция легких. Тип II также известен как "летальная перинатальная" форма несовершенного остеогенеза и несовместим с выживанием до взрослого возраста.

Тип

Количество коллагена достаточно, но его качество недостаточно высокое. Характерной особенностью только типа III является его прогрессирующая деформируемость. Другим отличительным фактором между типом III и IV являются синие склеры: у младенцев с типом III обычно наблюдаются синие склеры, которые постепенно становятся белыми с возрастом, в то время как синие склеры встречаются нечасто при типе IV, хотя и в 10% случаев. ОИ типа III вызывает остеопенические кости, которые очень легко ломаются, иногда даже внутриутробно, что часто приводит к сотням переломов в течение жизни. В то время как одним из критериев Sillence для типа IV было наличие нормальных склер, что может затруднить вращение запястья. Случаи этого типа обусловлены мутациями в гене IFITM5 на хромосоме 11p15.5. Тип V относительно распространен по сравнению с другими генетически определенными типами ОИ – у 4% пациентов с ОИ, наблюдаемых в генетическом отделении больницы de Clínicas de Porto Alegre, был диагностирован именно он. Тип VI (6) имеет те же клинические проявления, что и тип III, и отличается костями, внешний вид которых напоминает таковой при остеомаляции. Тип VIII (8) – ОИ, вызванный мутацией в гене LEPRE1 на хромосоме 1p34.2; клинически схож с ОИ типов II и III, в зависимости от пораженного индивидуума. Тип IX (9) – ОИ, вызванный гомозиготной или компаунд-гетерозиготной мутацией в гене PPIB на хромосоме 15q22.31. Тип X (10) – ОИ, вызванный гомозиготной мутацией в гене SERPINH1 на хромосоме 11q13. Тип XI (11) – ОИ, вызванный мутациями в гене FKBP10 на хромосоме 17q21. Эти мутации приводят к снижению секреции тримерных молекул проколлагена. Другие мутации в этом гене могут вызывать аутосомно-рецессивный синдром Брукка, который схож с ОИ. Тип XII (12) – ОИ, вызванный мутацией со сдвигом рамки считывания в гене SP7 на хромосоме 12q13.13. Эта мутация вызывает деформацию костей, переломы и задержку прорезывания зубов. Тип XIII (13) – ОИ, вызванный мутацией в гене морфогенетического белка кости 1 (BMP1) на хромосоме 8p21.3. Эта мутация вызывает повторные переломы, повышенную костную массу и гипермобильность суставов. Тип XIV (14) – ОИ, вызванный мутациями в гене TMEM38B на хромосоме 9q31.2. Эта мутация вызывает повторные переломы и остеопению, хотя течение заболевания сильно варьируется. Тип XV (15) – ОИ, вызванный гомозиготными или компаунд-гетерозиготными мутациями в гене WNT1 на хромосоме 12q13.12. Это аутосомно-рецессивное заболевание. У членов семьи, являющихся гетерозиготами по OI XVI, могут наблюдаться повторные переломы, остеопения и синие склеры. Тип XVII (17) – ОИ, вызванный гомозиготной мутацией в гене SPARC на хромосоме 5q33, приводящей к дефекту белка остеонектина, что ведет к тяжелому заболеванию, характеризующемуся генерализованной платиспондилией, необходимостью использования инвалидной коляски и повторными переломами. Тип XVIII (18) – ОИ, вызванный гомозиготной мутацией в гене FAM46A на хромосоме 6q14.1. Характеризуется врожденным искривлением длинных костей, червячными костями, синей склерой, коллапсом позвонков и множественными переломами в первые годы жизни. Тип XIX (19) – ОИ, вызванный гемизиготной мутацией в гене MBTPS2 на хромосоме Xp22.12. На сегодняшний день ОИ типа XIX является единственным известным типом ОИ с рецессивным типом наследования, сцепленным с Х-хромосомой, что делает его единственным типом, который чаще встречается у мужчин, чем у женщин. ОИ типа XIX нарушает регулируемый внутримембранный протеолиз, который критически важен для здорового формирования костной ткани. Тип XXI (21) – ОИ, вызванный гомозиготной мутацией в гене KDELR2 на хромосоме 7p22.1. Вызывает заболевание, клинически схожее с типами II и III, предположительно связанное с неспособностью шаперонного белка HP47 отсоединяться от коллагена типа I, поскольку для этого ему необходимо связываться с отсутствующим белком-рецептором, удерживающим люмен ЭР, кодируемым KDELR2.

Collagen quantity is sufficient, but is not of a high enough quality. features only found in type III are its progressively deforming nature Another differentiating factor between type III and IV is blue sclerae; in type III, infants commonly have blue sclerae that gradually turn white with age, but blue sclerae are not commonly seen in type IV, although they are seen in 10% of cases. OI type III causes osteopenic bones that fracture very easily, sometimes even in utero, often leading to hundreds of fractures during a lifetime; While one of Sillence's required characteristics for type IV was having normal sclerae, which may make it difficult to turn the wrist. Cases of this type are caused by mutations in the IFITM5 gene on chromosome 11p15.5. Type V is relatively common compared to other genetically defined types of OI—4% of OI patients at the genetics department of the Brazilian Hospital de Clínicas de Porto Alegre were found to have it. Type VI (6) – With the same clinical features as type III, it is distinguished by bones which have an appearance similar to that seen in osteomalacia. Type VIII (8) – OI caused by a mutation in the gene LEPRE1 on chromosome 1p34.2; clinically similar to OI types II and III, depending on affected individual. Type IX (9) – OI caused by homozygous or compound heterozygous mutation in the PPIB gene on chromosome 15q22.31. Type X (10) – OI caused by homozygous mutation in the SERPINH1 gene on chromosome 11q13. Type XI (11) – OI caused by mutations in FKBP10 on chromosome 17q21. The mutations cause a decrease in secretion of trimeric procollagen molecules. Other mutations in this gene can cause autosomal recessive Bruck syndrome, which is similar to OI. Type XII (12) – OI caused by a frameshift mutation in SP7 on chromosome 12q13.13. This mutation causes bone deformities, fractures, and delayed tooth eruption. Type XIII (13) – OI caused by a mutation in the bone morphogenetic protein 1 (BMP1) gene on chromosome 8p21.3. This mutation causes recurrent fractures, high bone mass, and hypermobile joints. Type XIV (14) – OI caused by mutations in the TMEM38B gene on chromosome 9q31.2. This mutation causes recurrent fractures and osteopenia, although the disease trajectory is highly variable. Type XV (15) – OI caused by homozygous or compound heterozygous mutations in the WNT1 gene on chromosome 12q13.12. It is autosomal recessive. Family members who are heterozygous for OI XVI may have recurrent fractures, osteopenia and blue sclerae. Type XVII (17) – OI caused by homozygous mutation in the SPARC gene on chromosome 5q33, causing a defect in the protein osteonectin, which leads to severe disease characterized by generalized platyspondyly, dependence on a wheelchair, and recurrent fractures. Type XVIII (18) – OI caused by homozygous mutation in the FAM46A gene on chromosome 6q14.1. Characterized by congenital bowing of the long bones, Wormian bones, blue sclerae, vertebral collapse, and multiple fractures in the first years of life. Type XIX (19) – OI caused by hemizygous mutation in the MBTPS2 gene on chromosome Xp22.12. Thus far, OI type XIX is the only known type of OI with an X linked recessive pattern of inheritance, making it the only type that is more common in males than females. OI type XIX disrupts regulated intramembrane proteolysis, which is critical for healthy bone formation. Type XXI (21) – OI caused by homozygous mutation in the KDELR2 gene on chromosome 7p22.1. Causes disease clinically similar to types II and III, thought to be related to inability of chaperone protein HP47 to unbind from collagen type I, as to do so it needs to bind to the missing ER lumen protein retaining receptor 2 protein encoded by KDELR2.

Генетика

Остеогенез имперфекта – это группа генетических заболеваний, все из которых вызывают хрупкость костей. ОИ характеризуется высокой генетической гетерогенностью, то есть множество различных генетических мутаций приводят к одному и тому же или схожему набору наблюдаемых симптомов (фенотипов). Основными причинами развития заболевания являются мутации в генах COL1A1 и/или COL1A2, совместно отвечающих за выработку коллагена I типа. Примерно 90% пациентов с ОИ являются гетерозиготами по мутациям в генах COL1A1 или COL1A2. Существует ряд биологических факторов, являющихся следствием доминантной формы ОИ. К ним относятся: внутриклеточный стресс, аномальная минерализация тканей, нарушение взаимодействия между клетками, аномальное взаимодействие клеток с внеклеточным матриксом, нарушение структуры внеклеточного матрикса и аномальное взаимодействие между неколлагеновыми белками и коллагеном. Ранее считалось, что ОИ является аутосомно-доминантным заболеванием с небольшим количеством других генетических вариаций. Однако, благодаря снижению стоимости секвенирования ДНК после завершения проекта «Геном человека» в 2003 году, были выявлены аутосомно-рецессивные формы заболевания. Рецессивные формы ОИ тесно связаны с дефектами коллагеновых шаперонов, отвечающих за продукцию проколлагена и сборку связанных белков. Примерами коллагеновых шаперонов, дефектных у пациентов с рецессивными формами ОИ, являются шаперон HSP47 (синдром Коула-Карпентера) и FKBP65. Мутации в этих шаперонах приводят к неправильной укладке белка коллагена I типа, что вызывает рецессивную форму заболевания. Дефекты этих белков приводят к нарушению минерализации костей, вызывая характерную хрупкость костей при остеогенезе имперфекта. В редком случае типа XIX, впервые описанном в 2016 году, ОИ наследуется как Х-сцепленное генетическое заболевание, а его негативные последствия обусловлены мутацией в гене MBTPS2. Генетические исследования продолжаются, и пока неясно, когда будут идентифицированы все генетические причины ОИ, поскольку число генов, которые необходимо исследовать для исключения заболевания, продолжает расти. Причиной может быть генетический мозаицизм, то есть некоторые или большинство зародышевых клеток одного из родителей несут доминантную форму ОИ, но недостаточно их соматических клеток для проявления симптомов или очевидных нарушений у родителя – различные клетки родителя содержат два (или более) набора немного отличающихся ДНК. Один из возможных дефектов возникает в результате замены аминокислоты глицина на более объемную аминокислоту, например, аланин, в тройной спиральной структуре белка коллагена. Большие боковые цепи аминокислот приводят к стерическим эффектам, создающим выпуклость в коллагеновом комплексе, что, в свою очередь, влияет как на молекулярную наномеханику, так и на взаимодействие между молекулами, которые оказываются нарушенными. В зависимости от местоположения замены и используемой вместо нее аминокислоты наблюдаются различные эффекты, объясняющие разнообразие типов ОИ, несмотря на то, что в большинстве случаев ответственны одни и те же два гена коллагена. Поскольку рентгеновские лучи часто нечувствительны к относительно небольшой потере плотности костей, характерной для ОИ типа I, может потребоваться ДЭКСА-сканирование. ОИ также можно выявить до рождения с помощью генетического тестирования in vitro, например, амниоцентеза.

Osteogenesis imperfecta is a group of genetic disorders, all of which cause bone fragility. OI has high genetic heterogeneity, that is, many different genetic mutations lead to the same or similar sets of observable symptoms (phenotypes). The main causes for developing the disorder are a result of mutations in the COL1A1 and/or COL1A2 genes which are jointly responsible for the production of collagen type I. Approximately 90% of people with OI are heterozygous for mutations in either the COL1A1 or COL1A2 genes. There are several biological factors that are results of the dominant form of OI. These factors include: intracellular stress; abnormal tissue mineralization; abnormal cell to cell interactions; abnormal cell matrix interactions; a compromised cell matrix structure; and, abnormal interaction between non collagenous proteins and collagen. Previous research led to the belief that OI was an autosomal dominant disorder with few other variations in genomes. However, with the lowering of the cost of DNA sequencing in the wake of 2003's Human Genome Project, autosomal recessive forms of the disorder have been identified. Recessive forms of OI relate heavily to defects in the collagen chaperones responsible for production of procollagen and the assembly of the related proteins. Examples of collagen chaperones that are defective in patients with recessive forms of OI include chaperone HSP47 (Cole Carpenter syndrome) and FKBP65. Mutations in these chaperones result in an improper folding pattern in the collagen 1 proteins which causes the recessive form of the disorder. Defects in these proteins lead to defective bone mineralization which causes the characteristic brittle bones of osteogenesis imperfecta. In the rare case of type XIX, first discovered in 2016, OI is inherited as an X linked genetic disorder, with its detrimental effects resulting ultimately from a mutation in the gene MBTPS2. Genetic research is ongoing, and it is uncertain when all the genetic causes of OI will be identified, as the number of genes that need to be tested to rule out the disorder continue to increase. The cause is genetic mosaicism; that is, some of, or most of, the germ cells of one parent have a dominant form of OI, but not enough of their somatic cells do to cause symptoms or obvious disability in the parent—the parent's different cells have two (or more) sets of slightly different DNA. One possible deficiency arises from an amino acid substitution of glycine to a bulkier amino acid, such as alanine, in the collagen protein's triple helix structure. The larger amino acid side chains lead to steric effects that creates a bulge in the collagen complex, which in turn influences both the molecular nanomechanics and the interaction between molecules, which are both compromised. Depending on both the location of the substitution and the amino acid being used instead, different effects are seen which account for the type diversity in OI despite the same two collagen genes being responsible for most cases. As X rays are often insensitive to the comparatively smaller bone density loss associated with type I OI, DEXA scans may be needed. OI can also be detected before birth by using an in vitro genetic testing technique such as amniocentresis.

Генетическое тестирование

Для определения наличия несовершенного остеогенеза может быть проведена генетическая секвенировка наиболее распространенных проблемных генов, COL1A1, COL1A2 и IFITM5. Если мутация не обнаружена, но подозрение на несовершенный остеогенез сохраняется, могут быть протестированы другие 10 и более генов, известных как вызывающих это заболевание. В дифференциальный диагноз также входят рахит и остеомаляция, оба вызванные недоеданием, а также редкие скелетные синдромы, такие как синдром Брука, гипофосфатазия, геродермия остеодиспластическая и синдром Элерса-Данлоса. Лечение может включать в себя лечение переломов, обезболивающие препараты, физиотерапию, вспомогательные средства передвижения, такие как ортезы или инвалидные коляски, и хирургическое вмешательство.

Уход за острыми переломами костей

Переломы костей у людей с остеогенезом имперфекта лечатся почти так же, как и в общей популяции – кости при ОИ срастаются с той же скоростью, что и кости без ОИ. Хотя пероральные бисфосфонаты более удобны и дешевы, они усваиваются хуже, а внутривенные бисфосфонаты, как правило, более эффективны, хотя это все еще изучается. Некоторые исследования показали, что пероральные и внутривенные бисфосфонаты, такие как пероральный алендронат и внутривенный памидронат, сопоставимы по эффективности. В 2013 году в ходе двойного слепого исследования у детей с легкой формой ОИ пероральный ризедронат повысил минеральную плотность костей и снизил частоту переломов, не затрагивающих позвоночник. Однако он не уменьшил количество новых переломов позвонков. Обзор Кокрана 2016 года пришел к выводу, что, хотя бисфосфонаты, по-видимому, улучшают минеральную плотность костей, неясно, приводит ли это к снижению частоты переломов или улучшению качества жизни людей с остеогенезом имперфекта.

Пищевые добавки

Остеогенез несовершенный – это генетическое заболевание, не вызванное недостатком витаминов или минералов; прием добавок не может вылечить остеогенез несовершенный. Тем не менее, у людей с остеогенезом несовершенным значительно чаще, чем в общей популяции, встречается тяжелый дефицит витамина D, и причины этого до конца не выяснены. Считается, что степень дефицита и вероятность его возникновения связаны с тяжестью остеогенеза несовершенного. Особенная проблема при анестезии у пациентов с остеогенезом несовершенным – это периоперационные переломы, возникающие при перемещении пациента и при проведении манипуляций для обеспечения доступа к дыхательным путям. Эти манипуляции, рутинные для пациентов с нормальной прочностью костей, могут привести к травмам при хрупкости костей при остеогенезе несовершенном. Например, после сообщения о переломе плечевой кости, вызванном манжетой сфигмоманометра у пациента с остеогенезом несовершенным во время операции в 1972 году, протоколы мониторинга артериального давления часто модифицируются для таких пациентов: используются манжеты и настройки аппарата для новорожденных, даже у взрослых; при этом предпочтение отдается наименее деформированной конечности для наложения манжеты.

Профилактика

Как генетическое заболевание, основная стратегия профилактики несовершенного остеогенеза в XXI веке заключается в предотвращении рождения детей с этим заболеванием. Генетическое консультирование может помочь пациентам и их семьям определить, какие виды скрининга, если таковые необходимы, подходят в их конкретной ситуации. Пациенты могут рассмотреть возможность преимплантационной генетической диагностики после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) для отбора незатронутых эмбрионов. Без вмешательства пациенты с наиболее распространенными мутациями, вызывающими несовершенный остеогенез, имеют 50%-ный риск передачи заболевания при каждой беременности, поскольку эти мутации наследуются по аутосомно-доминантному типу наследования по Менделю. Исследование, опубликованное в 1996 году в "British Medical Journal", показало, что смертность при ОИ III типа значительно выше, и многие пациенты умирают в возрасте 20, 30 и 40 лет; при этом пациенты, дожившие до 10 лет, имеют более высокую ожидаемую продолжительность жизни, чем новорожденные.

Мобильность

Взрослым людям с легкой формой (тип I) несовершенного остеогенеза требуется немного вспомогательного оборудования, хотя в младенчестве они достигают моторных этапов развития со значительной задержкой по сравнению с общей популяцией. По оценкам, в Соединенных Штатах от несовершенного остеогенеза страдают от 20 000 до 50 000 человек. Наиболее распространенными типами являются I, II, III и IV, остальные встречаются крайне редко. Тип I – наиболее распространенный, и сообщается, что он встречается примерно в три раза чаще, чем тип II. Распространенность типов III и IV установлена менее точно.