Введение

Химическое соединение

Простациклин (также называемый простагландином I2 или PGI2) — это простагландин, относящийся к семейству липидных молекул эйкозаноидов. Он подавляет активацию тромбоцитов и является эффективным сосудорасширяющим средством. При использовании в качестве лекарственного препарата он также известен как эпопростенол. Эти термины иногда используются как синонимы.

Функция

Простациклин главным образом предотвращает формирование тромбоцитарной пробки, участвующей в первичном гемостазе (части процесса образования кровяного сгустка). Он делает это, ингибируя активацию тромбоцитов. Он также является эффективным вазодилататором. Взаимодействия простациклина противопоставляются взаимодействиям тромбоксана (TXA2), другого эйкозаноида. Обе молекулы происходят из арахидоновой кислоты и действуют совместно, оказывая противоположное влияние на агрегацию тромбоцитов. Это убедительно указывает на существование механизма сердечно-сосудистого гомеостаза между этими двумя гормонами в отношении повреждения сосудов.

Медицинское применение

Он используется для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), легочного фиброза, а также атеросклероза. Он распадается до 6-кето-PGF1α, который является гораздо более слабым вазодилататором. Для стабилизации простациклина в активной форме, особенно во время доставки препарата, его готовят в щелочном буфере. Даже при физиологическом pH простациклин может быстро превращаться в неактивный продукт гидратации – 6-кетопростагландин F1α.

Члены

ПРОСТАЦИКЛИНЫ Flolan (эпопростенол натрия) для инъекций Непрерывно вводить, начиная с 2 нг/кг/мин, с последующим увеличением на 2 нг/кг/мин каждые 15 минут или более до достижения подходящего баланса эффективности и переносимости Класс III Класс IV Veletri (эпопростенол) для инъекций Непрерывно вводить, начиная с 2 нг/кг/мин, с последующим увеличением на 2 нг/кг/мин каждые 15 минут или более до достижения подходящего баланса эффективности и переносимости Класс III Класс IV Remodulin SC§ (трепростинил натрия) для инъекций Непрерывно вводить, начиная с 1,25 нг/кг/мин, с последующим увеличением до 1,25 нг/кг/мин в неделю в течение 4 недель, затем до 2,5 нг/кг/мин в неделю до достижения подходящего баланса эффективности и переносимости Класс II Класс III Класс IV Ventavis (илопрост) Раствор для ингаляций Ингаляции 6–9 раз в день, начиная с 2,5 мкг 6–9 раз в день, с последующим увеличением до 5,0 мкг 6–9 раз в день при хорошей переносимости Класс III Класс IV

Биосинтез

Простациклин синтезируется в эндотелиальных клетках, выстилающих стенки артерий и вен, из простагландина H2 (PGH2) под действием фермента простациклинсинтазы. Несмотря на то, что простациклин рассматривается как независимый медиатор, в эйкозаноидной номенклатуре он обозначается как PGI2 (простагландин I2) и является представителем класса простаноидов (наряду с простагландинами и тромбоксаном). PGI2, образующийся преимущественно из COX-2 у человека, является основным метаболитом арахидоновой кислоты, высвобождаемым из сосудистого эндотелия. Этот вопрос является предметом дискуссий: некоторые исследователи считают, что COX-1 является основной циклооксигеназой, участвующей в синтезе простациклина в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Простагландин серии 3 PGH3 также подвергается воздействию простациклинсинтазы, в результате чего образуется другой простациклин – PGI3. Термин "простациклин" без дополнительных уточнений обычно относится к PGI2. PGI2 происходит из ω-6 арахидоновой кислоты, а PGI3 – из ω-3 EPA.

Искусственный синтез

Простациклин может быть синтезирован из метилового эфира простагландина F2α. После синтеза препарат восстанавливают в физиологическом растворе и глицерине. Поскольку простациклин крайне химически нестабилен, для оценки скорости его синтеза количественно определяют неактивные метаболиты, а не активное соединение.

История

В 1960-х годах исследовательская группа из Великобритании под руководством профессора Джона Вейна начала изучать роль простагландинов в анафилаксии и респираторных заболеваниях. Работая с командой из Королевского колледжа хирургов, Вейн обнаружил, что аспирин и другие пероральные противовоспалительные препараты действуют, ингибируя синтез простагландинов. Это важное открытие открыло путь к более глубокому пониманию роли простагландинов в организме. Команда из Фонда Велкомма во главе с Сальвадором Монкадой идентифицировала липидный медиатор, который они назвали "PG X", подавляющий агрегацию тромбоцитов. PG X, впоследствии известный как простациклин, был в 30 раз более активен, чем любой другой известный на тот момент антиагрегант. Это было сделано в ходе поиска фермента, генерирующего другой нестабильный простаноид – тромбоксан А2.

В 1976 году Вейн и его коллеги Сальвадор Монкада, Рышард Григлевски и Стюарт Бантинг опубликовали первую статью о простациклине в журнале Nature. В результате сотрудничества была получена синтезированная молекула, получившая название эпопростенол. Однако, как и нативный простациклин, молекула эпопростенола нестабильна в растворе и склонна к быстрому разложению. Это создавало проблему как для экспериментов in vitro, так и для клинического применения. Чтобы решить эту проблему, исследовательская группа, открывшая простациклин, продолжила исследования, синтезировав около 1000 аналогов.