Стрептокиназа: механизм действия и применение в тромболитической терапии.

Введение

Фармацевтический препарат

Стрептокиназа – это тромболитическое лекарственное средство, активирующее плазминоген неферментативным механизмом. В качестве лекарства оно используется для растворения тромбов в некоторых случаях инфаркта миокарда (сердечного приступа), тромбоэмболии легочной артерии и артериальной тромбоэмболии. Препарат вводится внутривенно. Несмотря на отсутствие выявленного вреда при беременности, его применение в этой группе недостаточно изучено. Стрептокиназа относится к семейству антитромботических препаратов и действует, активируя фибринолитическую систему. Препарат входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В настоящее время он не доступен в коммерческой продаже в Соединенных Штатах.

Медицинское применение

Если перкутанное коронарное вмешательство (ПКИ) невозможно провести в течение 90–120 минут с момента первого контакта, стрептокиназу рекомендуется вводить внутривенно как можно скорее после начала инфаркта миокарда с элевацией ST (ИМЭСТ). Поскольку стрептокиназа является продуктом бактериального происхождения, организм способен выработать иммунитет к ней. Поэтому не рекомендуется повторное использование этого препарата позднее, чем через четыре дня после первой дозы, так как его эффективность может снизиться и существует риск аллергической реакции. По этой причине обычно применяют только при первом сердечном приступе. Последующие тромботические события можно лечить активатором тканевого плазминогена (tPA). Передозировка стрептокиназой или tPA купируется аминокапроевой кислотой.

Механизм действия

Стрептокиназа относится к группе лекарственных средств, известных как фибринолитики, и комплексы стрептокиназы с человеческим плазминогеном могут гидролитически активировать другие несвязанные молекулы плазминогена, активируя их посредством разрыва связей с образованием плазмина. Стрептокиназа состоит из трех доменов, обозначенных α (остатки 1–150), β (остатки 151–287) и γ (остатки 288–414). Каждый домен связывается с плазминогеном, однако ни один из них не способен активировать плазминоген самостоятельно. Плазмин вырабатывается в крови для расщепления фибрина, основного компонента кровяных тромбов, тем самым растворяя сгустки после выполнения ими своей функции – остановки кровотечения. Избыточная продукция плазмина, вызванная стрептокиназой, разрушает нежелательные кровяные сгустки, например, в легких (легочная эмболия). Обычно активация плазминогена происходит путем протеолиза связи Arg561—Val562. Аминогруппа Val562 затем образует солевой мостик с Asp740, что вызывает конформационное изменение и приводит к образованию активного протеазы плазмина. При присутствии стрептокиназы она связывается с плазминогеном, образуя комплекс (стрептокиназа·плазминоген), который превращает плазминоген-субстрат в плазмин. Остатки 1–59 стрептокиназы регулируют ее способность индуцировать активный центр в связанном плазминогене посредством непротеолитического механизма и активировать плазминоген-субстрат независимо от фибрина. Этот комплекс впоследствии перестраивается в активный комплекс, хотя связь Arg561–Val562 остается неповрежденной. Следовательно, другой остаток должен заменить свободную аминогруппу Val562 и обеспечить контрион для Asp740 в этом активном комплексе. Было предложено два кандидата на эту роль контриона: Ile1 стрептокиназы и Lys698 плазминогена. Делеция Ile1 стрептокиназы значительно ингибирует ее способность индуцировать активный центр в плазминогене, что подтверждает гипотезу о том, что для индукции активного центра в плазминогене стрептокиназой непротеолитическим механизмом необходимо образование солевого мостика между Ile1 стрептокиназы и Asp740 плазминогена. В отличие от замен Ile1, мутации Lys698 также снизили константу диссоциации комплекса стрептокиназы в 15–50 раз. Эти наблюдения позволяют предположить, что Lys698 участвует в формировании исходного комплекса стрептокиназа·плазминоген.

Streptokinase belongs to a group of medications known as fibrinolytics, and complexes of streptokinase with human plasminogen can hydrolytically activate other unbound plasminogen by activating through bond cleavage to produce plasmin. There are three domains to streptokinase, denoted α (residues 1–150), β (residues 151–287), and γ (residues 288–414). Each domain binds plasminogen, although none can activate plasminogen independently. Plasmin is produced in the blood to break down fibrin, the major constituent of blood thrombi, thereby dissolving clots once they have fulfilled their purpose of stopping bleeding. Extra production of plasmin caused by streptokinase breaks down unwanted blood clots, for example, in the lungs (pulmonary embolism). The usual activation of plasminogen is by proteolysis of the Arg561—Val562 bond. The amino group of Val562 then forms a salt bridge with Asp740, which triggers a conformational change producing the active protease plasmin. When streptokinase is present, it binds to plasminogen to form a complex (streptokinase·plasminogen) that converts substrate plasminogen to plasmin. Residues 1–59 of streptokinase regulate its capacity to induce an active site in bound plasminogen by a nonproteolytic mechanism and to activate substrate plasminogen in a fibrin independent manner. This complex subsequently rearranges to an active complex although the Arg561–Val562 bond remains intact. Therefore, another residue must substitute for the free amino group of Val562 and provide a counterion for Asp740 in this active complex. Two candidates for this counterion have been suggested: Ile1 of streptokinase and Lys698 of plasminogen. Deletion of Ile1 of streptokinase markedly inhibits its capacity to induce an active site in plasminogen, which supports the hypothesis that establishment of a salt bridge between Ile1 of streptokinase and Asp740 of plasminogen is necessary for streptokinase to induce an active site in plasminogen by a nonproteolytic mechanism. In contrast with the Ile1 substitutions, the Lys698 mutations also decreased the dissociation constant of the streptokinase complex by 15 to 50 fold. These observations suggest that Lys698 is involved in formation of the initial streptokinase·plasminogen complex.

Биология

Стрептокиназа естественным образом производится бактериями видов Streptococci, которые используют этот фермент для разрушения кровяных сгустков, чтобы они могли распространяться от исходного очага инфекции. Она также способна активировать фибрин. Она сходна как по функции, так и по структуре со стафилокиназой (Sak), обнаруженной у Staphylococcus aureus. Стафилокиназа рассматривается как фактор вирулентности, хотя её присутствие после развития инфекции фактически уменьшает тяжесть заболевания. Оба фермента переносятся фагами.

История

После многих лет работы вместе со своим учеником Солом Шерри, Уильям С. Тиллетт открыл стрептокиназу в 1933 году. Изначально использовалась для лечения фибринозных плевральных экссудатов, гемоторакса и туберкулезного менингита, а её роль при остром инфаркте миокарда была установлена случайно. Однако в клинических испытаниях её эффективность на людях не была подтверждена.

Маркетинг

Он продается в Чили под названием Streptase компанией Alpes Selection по лицензии CSL Behring Germany. Доступен во Вьетнаме под названием Mutose. Доступен на Кубе, в Венесуэле, Эквадоре и других странах Латинской Америки под торговой маркой Heberkinasa, реализуемый компанией Heber Biotech, Гавана, Куба. Доступен в Индии под названием STPase от Cadila Pharmaceuticals и Myokinase от Biocon Limited.