Введение

Генетическое заболевание, поражающее лицевые, сердечно-сосудистые, кроветворные и скелетные признаки.
[[File:InfantWithNoonan2. jpg|thumb|Характерные особенности синдрома Нунана в возрасте 3 месяцев: обратите внимание на низко расположенные, повернутые назад и аномально сформированные уши.

Голова

Некоторые характерные черты синдрома Нунана включают увеличенную голову с избытком кожи на затылке, низкую линию роста волос на затылке, высокую линию роста волос на лбу, треугольную форму лица, широкий лоб и короткую, перепончатую шею. В области глаз гипертелоризм (широко расставленные глаза) является определяющей характеристикой, наблюдаемой у 95% людей с синдромом Нунана. Это может сопровождаться эпикантальными складками (дополнительной складкой кожи во внутреннем углу глаза), птозом (опущением верхнего века), проптозом (выпученностью глаз), страбизмом (косоглазием – отклонением глаз внутрь или наружу), нистагмом (непроизвольными подергиваниями глаз) и рефракционными ошибками зрения. Нос может быть небольшим, широким и вздернутым. У людей с синдромом Нунана может быть нарушено развитие ушей и слуховой системы. Это может проявляться в виде низко посаженных ушей (более чем у 90%), заднезавернутых ушей (более чем у 90%), утолщенной спирали (наружного края) уха (более чем у 90%), неполной сформированности ушной раковины, хронического среднего отита (инфекций уха) и потери слуха. Развитие ротовой полости также может быть нарушено при синдроме Нунана. Это может приводить к глубокой борозде фильтра (верхней губы) (более чем у 90%), микрогнатии (недоразвитию нижней челюсти), высокому нёбу, нарушениям артикуляции (неправильному прикусу), что может вызывать стоматологические проблемы. Подобно мышечным проявлениям, описанным выше, в ротовой полости может наблюдаться недостаточный контроль над языком.

Кожа

Признаки и симптомы синдрома Нунана включают лимфедему (отёк лимфатических сосудов конечностей), образование келоидов, склонность к образованию гипертрофических рубцов, гиперкератоз (утолщение рогового слоя кожи), пигментные невусы (темные пигментные пятна на коже) и заболевания соединительной ткани.

Мускуло-скелетные заболевания

При синдроме Нунана могут возникать аномалии конечностей. Это может проявляться в виде укороченных и утолщенных пальцев, избыточной мягкотканной подушечки на пальцах рук и ног, отеков тыльной стороны кистей и стоп, а также вальгусной деформации локтевого сустава (увеличенного угла между локтем и плечом). Для коррекции низкого роста гормон роста иногда комбинируют с IGF-1 (или, альтернативно, используют IGF-1 в монотерапии) для более быстрого достижения желаемого роста и конечного роста. Конечный рост взрослых с синдромом Нунана составляет примерно 161–167 см у мужчин и 150–155 см у женщин, что приближается к нижнему пределу нормы. Аномалии позвоночника встречаются примерно в 30% случаев, и более чем в 60% из них может потребоваться хирургическое вмешательство для их коррекции. Другие проявления со стороны опорно-двигательного аппарата при синдроме Нунана связаны с недифференцированными заболеваниями соединительной ткани, которые могут проявляться в виде контрактур суставов (ограничения подвижности) или гипермобильности суставов (чрезмерной подвижности). Дополнительные признаки могут включать крыловидную лопатку, сколиоз, килевидную деформацию грудной клетки (pectus carinatum) и воронкообразную деформацию грудной клетки (pectus excavatum). Мышечные аномалии могут проявляться в виде гипотонии (сниженного мышечного тонуса), что может приводить к лордозу (усилению изгиба в поясничном отделе позвоночника) из-за слабости мышц брюшного пресса.

Сердце

Синдром Нунана является второй по распространенности синдромной причиной врожденных пороков сердца. От 50 до 70% людей с синдромом Нунана рождаются с той или иной формой врожденного порока сердца, наиболее распространенным из которых является стеноз клапана легочной артерии (50–60%). Другие пороки сердца включают гипертрофическую кардиомиопатию (12–35%), дефекты межжелудочковой перегородки (5–20%) и дефекты межпредсердной перегородки (10–25%).

Легкие

У некоторых людей выявлены признаки снижения объема легких.

Желто-кишечный тракт

С синдромом Нунана связано множество разнообразных симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). К ним относятся трудности с глотанием, сниженная перистальтика кишечника, гастропарез (задержка опорожнения желудка), мальротация кишечника и частая или неукротимая рвота. Эти проблемы с пищеварением могут приводить к снижению аппетита, задержке роста и развития от младенчества до полового созревания (75%), и в некоторых случаях – к необходимости в зондовом питании.

Мочеполовая система

У некоторых мужчин с синдромом Нунана наблюдается неопущение яичек (крипторхизм).

Циркуляция

Лимфатические аномалии, включая гигрому задней области шеи (также известную как "сетчатая шея") и лимфедему, могут встречаться у людей с синдромом Нунана. С синдромом Нунана ассоциированы различные нарушения свертываемости крови, в том числе дисфункция тромбоцитов, нарушения коагуляции, частичная недостаточность фактора VIII:C, частичная недостаточность фактора XI:C, частичная недостаточность фактора XII:C, а также дисбаланс ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI 1) и активности активатора тканевого плазминогена (t PA). Также наблюдается связь с болезнью Виллебранда, амегакариоцитарной тромбоцитопенией (сниженным количеством тромбоцитов), удлинением активированного частичного тромбопластинового времени и комбинированными дефектами коагуляции. При наличии этих сопутствующих заболеваний, связанных с синдромом Нунана, может наблюдаться склонность к образованию синяков или кровотечениям.

Неврологические и когнитивные нарушения

У людей с НС наблюдается широкий спектр когнитивных способностей, как правило, от легкой умственной отсталости до полностью сохранного интеллекта. У большинства пациентов нормальный уровень IQ (70-120), в то время как примерно у 20% может наблюдаться когнитивное снижение (IQ < 70). В редких случаях может возникать деформация Чиари (тип 1), которая может приводить к гидроцефалии. Также отмечались случаи судорог.

Расстройства кровообращения

У отдельных людей могут возникать нарушения свертываемости крови различных типов, часто связанные с тромбоцитопенией, низким уровнем факторов свертывания, нарушением функции тромбоцитов и другими причинами.

Корреляции между фенотипом и генотипом

Несколько генов участвуют в генетической этиологии синдрома Нунана (СН), ключевыми из которых являются PTPN11, на долю которого приходится 50% генетически диагностированных случаев, SOS1, ответственный за 10–13% случаев, и RAF1 или RIT1, каждый из которых вносит дополнительно 5% случаев. Существуют корреляции между фенотипом и генотипом, и выявление генетической причины может пролить свет на ожидаемые симптомы. Например, мутации в гене PTPN11 связаны с повышенной склонностью к стенозу легочной артерии или лейкемии, в то время как мутации в гене SOS1 связаны с относительно нормальным развитием и ростом по сравнению с другими случаями СН. Около 15–20% случаев СН остаются генетически недиагностированными. Тип База данных Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) Ген Год обнаружения Локус % случаев Описание Источники NS1 PTPN11 2001 12q24.1 50% Ген PTPN11 кодирует белок тирозинфосфатазу SHP 2. Этот белок является компонентом нескольких внутриклеточных путей передачи сигналов, участвующих в эмбриональном развитии, которые модулируют деление клеток, дифференцировку и миграцию, включая путь, опосредованный рецептором эпидермального фактора роста, который важен для формирования полулунных клапанов сердца. Дупликация области хромосомы, содержащей PTPN11, также может приводить к СН. NS2 Неизвестен; аутосомно-рецессивный NS3 KRAS 2006 12p12.1 <5% NS4 SOS1 2006 2p22 10% Активирующие мутации в SOS1 могут вызывать СН. SHP 2 и SOS1 положительно регулируют путь Ras/MAP-киназы, что позволяет предположить, что его дерегуляция опосредует развитие СН. NS5 RAF1 2007 3p25 3–17%

Гетерозиготные мутации в NRAS, HRAS, BRAF, SHOC2, MAP2K1, MAP2K2 и CBL также были связаны с меньшим процентом случаев СН и связанных с ним фенотипов. Состояние, известное как "синдром нейрофиброматоза–Нунана", связано с нейрофибромином.

Диагноз

Диагностика НС основывается на клинических симптомах, проявляющихся у пациента, и сопровождается попытками подтвердить диагноз посредством молекулярно-генетических тестов для выявления конкретного генетического изменения, вызывающего заболевание. Однако, несмотря на идентификацию 14 генов, являющихся причиной заболевания, отсутствие известной мутации не исключает диагноз, так как другие, пока не обнаруженные гены также могут вызывать НС. Таким образом, диагноз НС по-прежнему ставится на основании клинических признаков. Иными словами, он устанавливается, когда врач считает, что у пациента достаточно признаков для постановки диагноза. Основная ценность генетической диагностики заключается в том, что она направляет дальнейшие медицинские и нейроразвивающие обследования, исключает другие возможные причины наблюдаемых признаков и позволяет более точно оценить риск повторного возникновения заболевания. По мере проведения большего количества исследований корреляции генотипа и фенотипа, положительный генетический диагноз поможет врачу учитывать возможные аномалии, специфичные для конкретной мутации гена. Например, у людей с мутацией KRAS наблюдается повышенная частота гипертрофической кардиомиопатии, а у людей с мутацией PTPN11 – повышенный риск развития ювенильного миеломоноцитарного лейкоза. В будущем исследования могут привести к разработке целенаправленного лечения симптомов НС, основанного на конкретной генетической мутации, выявленной у пациента.

Управление

Не существует единого метода лечения, направленного на облегчение всех возможных симптомов НС. Вместо этого лечение подбирается в зависимости от возникающих осложнений, но в целом остается достаточно стандартным, соответствующим общепринятым подходам к лечению в общей популяции. В частности, лечение сердечно-сосудистых осложнений аналогично лечению в общей популяции, а лечение кровотечений определяется конкретным дефицитом фактора свертывания крови или нарушением агрегации тромбоцитов.

Прогноз

Продолжительность жизни людей с синдромом Нунана может быть сопоставима с продолжительностью жизни населения в целом, однако синдром Нунана может быть связан с рядом заболеваний, которые могут приводить к смертности. Основной причиной смертности у людей с синдромом Нунана являются осложнения сердечно-сосудистых заболеваний. В работе были описаны девять детей, у которых помимо врожденных пороков сердца наблюдались характерные черты лица, деформации грудной клетки и низкий рост. Доктор Джон Опиц, бывший ученик Нунана, впервые стал называть это состояние "синдромом Нунана", когда увидел детей, напоминающих тех, кого описала доктор Нунан. В 1968 году Нунан опубликовала статью под названием "Гипертелоризм с фенотипом Тернера", в которой исследовала 19 пациентов с симптомами, указывающими на синдром Нунана. В 1971 году на симпозиуме по врожденным порокам сердца название "синдром Нунана" было официально признано.