Олигодендроглиомы: Диагностика, классификация и современные подходы.

Микроскопический вид

Олигодендроглиомы в настоящее время нельзя дифференцировать от других поражений головного мозга только по клиническим или радиологическим признакам. Таким образом, биопсия мозга является единственным методом окончательной диагностики. Олигодендроглиомы воспроизводят характеристики нормальной резидентной олигодендроглии головного мозга. (Их название происходит от греческих корней 'oligo', означающего "немногие", и 'dendro', означающего "деревья".) Они обычно состоят из клеток с небольшими или слегка увеличенными округлыми ядрами, с темными, компактными ядрами и небольшим количеством эозинофильной цитоплазмы. Из-за их гистологического вида их часто называют клетками "глазуньи". Они выглядят как монотонная популяция умеренно увеличенных округлых клеток, инфильтрирующих нормальную паренхиму мозга и образующих слабо выраженные узелки. Хотя опухоль может казаться слабо очерченной, по определению это диффузно инфильтрирующая опухоль. Классически они характеризуются сосудистой сетью из мелко разветвленных капилляров, которые могут иметь вид "куриной сетки". При инвазии в структуры серого вещества, такие как кора, неопластические олигодендроциты склонны к скоплению вокруг нейронов, что проявляется в виде явления, называемого "перинейрональным сателлитозом". Олигодендроглиомы могут инфильтрировать преимущественно вокруг сосудов или под пиальной оболочкой головного мозга. Поэтому OLIG2 не следует использовать для дифференциации этих классов глиом взрослых, хотя уровень экспрессии может предсказывать статус мутации IDH в некоторых клинических ситуациях. Олигодендроглиомы обычно подразделяются на опухоли II степени (низкой степени злокачественности). К сожалению, в рекомендациях ВОЗ для II степени содержатся субъективные критерии. Кроме того, низкая митотическая активность, пролиферация сосудов и некроз, включая псевдопаллизадный некроз, сами по себе недостаточны для повышения степени злокачественности опухоли. Это приводит к неизбежной межэкспертной вариабельности в диагностике, проводимой патологоанатомами. Окончательная ответственность за принятие решений о лечении и интерпретацию диагноза лежит на онкологе в консультации с пациентом и его семьей. Было предложено включить в рекомендации ВОЗ категорию олигодендроглиом IV степени, которые по сути представляют собой глиальные новообразования с выраженными признаками многоформной глиобластомы (МГБ), возникающие из известных олигодендроглиом более низкой степени или МГБ со значительной долей олигодендроглиальной дифференцировки. Диагностическая ценность последней категории неясна, поскольку эти опухоли могут вести себя как глиобластомы или анапластические олигодендроглиомы III степени. Таким образом, это исключительно редкий диагноз. В обновленных рекомендациях ВОЗ, опубликованных в 2007 году, рекомендуется временно классифицировать такие опухоли как "глиобластома с компонентом олигодендроглиомы". Остается выяснить, имеют ли эти опухоли лучший прогноз, чем стандартные глиобластомы.

Oligodendrogliomas cannot currently be differentiated from other brain lesions solely by their clinical or radiographic appearance. As such, a brain biopsy is the only method of definitive diagnosis. Oligodendrogliomas recapitulate the appearance of the normal resident oligodendroglia of the brain. (Their name derives from the Greek roots 'oligo' meaning "few" and 'dendro' meaning "trees".) They are generally composed of cells with small to slightly enlarged round nuclei with dark, compact nuclei and a small amount of eosinophilic cytoplasm. They are often referred to as "fried egg" cells due to their histologic appearance. They appear as a monotonous population of mildly enlarged round cells infiltrating normal brain parenchyma and producing vague nodules. Although the tumor may appear to be vaguely circumscribed, it is by definition a diffusely infiltrating tumor. Classically they tend to have a vasculature of finely branching capillaries that may take on a "chicken wire" appearance. When invading grey matter structures such as cortex, the neoplastic oligodendrocytes tend to cluster around neurons exhibiting a phenomenon referred to as "perineuronal satellitosis". Oligodendrogliomas may invade preferentially around vessels or under the pial surface of the brain. Therefore, OLIG2 should not be used to differentiate these classes of adult gliomas, although the expression level might predict the IDH mutation status in some clinical circumstances. Oligodendrogliomas are generally dichotomized into grade II (low grade) tumor. Unfortunately, the WHO guidelines include subjective criteria in grade II. In addition, the presence of low mitotic activity, vascular proliferation and necrosis, including pseudopallisading necrosis, is insufficient by itself to elevate the grade of this tumor. This leads to inevitable interobserver variability in diagnosis by pathologists. The ultimate responsibility for making treatment decisions and interpretation of this diagnosis lies with the oncologist in consultation with the patient and their family. It has been proposed that WHO guidelines should contain a category for grade IV oligodendrogliomas which essentially appear to be glial neoplasms with overwhelming features of glioblastoma multiforme (GBM) arising from known lower grade oligodendrogliomas or GBM with a significant proportion of oligodendroglial differentiation. The diagnostic utility of this latter category is uncertain as these tumors may behave either like glioblastoma or grade III Anaplastic oligodendrogliomas. As such, this is an exceptionally unusual diagnosis. The updated WHO guidelines published in 2007 recommends classifying such tumors for the time being as 'glioblastoma with oligodendroglioma component'. It remains to be established whether or not these tumors carry a better prognosis than standard glioblastomas.

Молекулярная генетика

В классификации CNS5 ВОЗ 2021 года олигодендроглиома называется "Олигодендроглиома, IDH-мутантная, с коделетированными 1p/19q", и требует наличия мутаций IDH1 или IDH2 и коделеции плеч хромосом 1p и 19q. Интересно, что олигодендроглиома имеет более высокую частоту мутации IDH2, чем астроцитома, и может быть сложно выявить эту мутацию. Наиболее распространенной структурной аномалией является коделеция плеч хромосом 1p и 19q. Высокая частота коделеции – характерная особенность этой глиальной опухоли и рассматривается как "генетическая сигнатура" олигодендроглиомы. Аллельные потери на 1p и 19q, как отдельные, так и комбинированные, чаще встречаются при классических олигодендроглиомах, чем при астроцитомах или олигоастроцитомах. В одном исследовании классические олигодендроглиомы показали потерю 1p в 35 из 42 (83%) случаев, потерю 19q в 28 из 39 (72%), и их комбинацию в 27 из 39 (69%) случаев; значимой разницы в статусе потери гетерозиготности 1p/19q между опухолями низкой и высокой степени злокачественности не наблюдалось. Генетические продукты, утраченные в результате этой коделеции, могут включать медиаторы резистентности к генотоксическим методам лечения. Альтернативно, потеря 1p/19q может быть ранним онкогенным событием, способствующим формированию глиальных новообразований, сохраняющих высокую чувствительность к генотоксическому стрессу. Большинство крупных центров лечения рака регулярно проверяют наличие делеции 1p/19q как часть патологоанатомического заключения при олигодендроглиомах. Статус локусов 1p/19q можно определить с помощью FISH, анализа потери гетерозиготности (LOH) или виртуального кариотипирования. Виртуальное кариотипирование имеет преимущество в оценке всего генома одним анализом, включая локусы 1p/19q. Это позволяет оценить другие ключевые локусы при глиальных опухолях, такие как статус копий EGFR и TP53. В то время как прогностическое значение делеций 1p и 19q хорошо установлено для смешанных олигоастроцитом, прогностическое значение делеций для глиом низкой степени более спорно. Что касается глиом низкой степени, недавнее исследование также предполагает, что коделеция 1p/19q может быть связана с транслокацией (1;19)((q10;p10), которая, как и комбинированная делеция 1p/19q, ассоциируется с более высокой общей и безрецидивной выживаемостью у пациентов с глиомой низкой степени. Олигодендроглиомы редко демонстрируют мутации в гене p53, что контрастирует с другими глиомами. Амплификация рецептора эпидермального фактора роста и полная коделеция 1p/19q взаимоисключающие и предсказывают совершенно разные исходы, при этом амплификация EGFR предсказывает неблагоприятный прогноз. Существует тесная корреляция между коделецией 1p/19q и экспрессией проневральных генов, что позволяет предположить, что глиомы с коделецией 1p19q представляют собой подгруппу проневральных глиом. Однако эти данные могут быть вводящими в заблуждение, поскольку они не учитывают типы лечения и генетическую сигнатуру опухолей. Недавнее исследование проанализировало выживаемость на основе хромосомных делеций и эффектов лучевой или химиотерапии в качестве лечения, с такими результатами (как для опухолей низкой, так и высокой степени злокачественности): делеция 1p/19q с лучевой терапией = 121 месяц (среднее), делеция 1p/19q с химиотерапией = более 160 месяцев (среднее пока не достигнуто), отсутствие делеции 1p/19q с лучевой терапией = 58 месяцев (среднее), и отсутствие делеции 1p/19q с химиотерапией = 75 месяцев (среднее). Учитывая медленное прогрессирование этой опухоли и потенциальную заболеваемость, связанную с нейрохирургией, химиотерапией и лучевой терапией, большинство нейроонкологов первоначально придерживаются тактики выжидательной терапии и лечат пациентов симптоматически. Симптоматическое лечение часто включает применение противосудорожных препаратов при судорогах и стероидов при отеке мозга. Стандартный режим дозирования темозоломида – это ежедневное введение в течение пяти последовательных дней в течение 28-дневных циклов. Однако, различные схемы дозирования могут давать лучшие результаты, например, непрерывное ежедневное введение с использованием меньших доз препарата (например, дозирование в течение 21 дня в течение 28-дневных циклов). В качестве примера измененной схемы дозирования, многообещающие результаты были показаны при использовании более низких суточных доз каждый день в течение 7 недель, с последующим 4-недельным периодом отдыха. Что касается продолжительности дозирования, для олигодендроглиом продолжительность, назначаемая онкологами, значительно варьируется от 6 циклов до более чем 32 циклов (т.е. более трех лет). В одном исследовании исследователи сравнили пациентов, получавших темозоломид не менее 12 месяцев по схеме 5/28 дней, разделив этих пациентов на две группы: пациентов "краткосрочного" лечения, получавших темозоломид в течение 12–18 циклов, и пациентов "долгосрочного" лечения, получавших 19 или более циклов (диапазон составлял 19–32 цикла). Исследователи обнаружили, что "долгосрочное" лечение имело статистически значимое преимущество (медианная безрецидивная выживаемость для пациентов "краткосрочного" лечения составляла 95 недель (наблюдение 73 недели), но для пациентов "долгосрочного" лечения медианная безрецидивная выживаемость еще не достигнута (наблюдение 134 недели)). Ввиду диффузно инфильтративного характера олигодендроглиомы, они не могут быть полностью удалены хирургическим путем и не излечиваются хирургическим иссечением. Если объем опухоли сдавливает прилегающие структуры мозга, нейрохирурги обычно удаляют максимально возможное количество опухоли, не повреждая другие критически важные, здоровые структуры мозга. После операции может быть назначена химиотерапия, лучевая терапия или их комбинация, однако недавние исследования показывают, что лучевая терапия не улучшает общую выживаемость (даже с учетом возраста, клинических данных, гистологической степени и типа операции).

In WHO 2021 CNS5 Classification, oligodendroglioma is named "Oligodendroglioma, IDH mutant, and 1p/19q codeleted", and requires the presence of IDH1 or IDH2 mutations and the codeletion of chromosome 1p and 19q arms. Interestingly, oligodendroglioma has a higher rate of IDH2 mutation than astrocytoma, might not pick up the mutation. By far, the most common structural deformity found is co deletion of chromosomal arms 1p and 19q. The high frequency of co deletion is a striking feature of this glial tumour and is considered as a "genetic signature" of oligodendroglioma. Allelic losses on 1p and 19q, either separately or combined, are more common in classic oligodendrogliomas than in either astrocytomas or oligoastrocytomas. In one study, classic oligodendrogliomas showed 1p loss in 35 of 42 (83%) cases, 19q loss in 28 of 39 (72%), and these were combined in 27 of 39 (69%) cases; there was no significant difference in 1p/19q loss of heterozygosity status between low grade and anaplastic oligodendroglioma. The gene products lost as a consequence of this codeletion may include mediators of resistance to genotoxic therapies. Alternatively, 1p/19q loss might be an early oncogenic lesion promoting the formation of glial neoplasms, which retain high sensitivity to genotoxic stress. Most larger cancer treatment centers routinely check for the deletion of 1p/19q as part of the pathology report for oligodendrogliomas. The status of the 1p/19q loci can be detected by FISH, loss of heterozygosity (LOH) analysis or virtual karyotyping. Virtual karyotyping has the advantage of assessing the entire genome in one assay, as well as the 1p/19q loci. This allows assessment of other key loci in glial tumors, such as EGFR and TP53 copy number status. Whereas the prognostic relevance of 1p and 19q deletions is well established for mixed oligoastrocytomas, the prognostic relevance of the deletions for low grade gliomas is more controversial. In terms of low grade gliomas, a recent study also suggests that 1p/19q co deletion may be associated with a (1;19)(q10;p10) translocation which, like the combined 1p/19q deletion, is associated with superior overall survival and progression free survival in low grade glioma patients. Oligodendrogliomas show only rarely mutations in the p53 gene, which is in contrast to other gliomas. Epidermal growth factor receptor amplification and whole 1p/19q codeletion are mutually exclusive and predictive of completely different outcomes, with EGFR amplification predicting poor prognosis. There is a strong correlation between 1p/19q codeletion and the expression of proneural genes, suggesting that gliomas with a 1p19q codeletion represent a subgroup of proneural gliomas. However, such figures can be misleading since they do not factor in the types of treatment nor the genetic signature of the tumors. A recent study analyzed survival based on chromosomal deletions and the effects of radiation or chemotherapy as treatment, with the following results (both low grade and anaplastic oligodendrogliomas): 1p/19q deletion with radiation = 121 months (mean), 1p/19q deletion with chemotherapy = over 160 months (mean not yet reached), no 1p/19q deletion with radiation = 58 months (mean), and no 1p/19q deletion with chemotherapy = 75 months (mean). Given the indolent nature of this tumor and the potential morbidity associated with neurosurgery, chemotherapy and radiation therapy, most neurooncologists will initially pursue a course of watchful waiting and treat patients symptomatically. Symptomatic treatment often includes the use of anticonvulsants for seizures and steroids for brain swelling. The standard dosing schedule of temozolomide is five consecutive days of daily dosing during 28 day cycles. However, different dosing schedules may produce better results, such as continuous daily dosing using lower amounts of drug (e. g. 21 day dosing during 28 day cycles). As an example of an altered dosing schedule, promising results have been shown using lower daily doses on each day for 7 weeks, followed by a 4 week off periods. Regarding the duration of dosing, for oligodendrogliomas the duration prescribed by oncologists varies considerably ranging from 6 cycles to over 32 cycles (i. e. over three years). In one study, researchers compared patients who received temozolomide for at least 12 months on the 5/28 day cycle, dividing such patients into two groups: "short term" patients receiving temozolomide for 12–18 cycles and those "long term" patients receiving 19 or more cycles (range was 19 to 32 cycles). Researchers found that there was a statistically significant advantage for "long term" treatment (median progression free survival for "short term" patients was 95 weeks (follow up of 73 weeks), but for "long term" patients the median progression free survival was not yet reached (follow up of 134 weeks)). Due to the diffusely infiltrating nature, oligodendrogliomas cannot be completely resected and are not curable by surgical excision. If the tumor mass compresses adjacent brain structures, neurosurgeons typically remove as much of the tumor as possible without damaging other critical, healthy brain structures. Surgery may be followed up by chemotherapy, radiation, or a mix of both, however recent studies suggest that radiation does not improve overall survival (even when age, clinical data, histological grading, and type of surgery are considered).

Прогноз

Олигодендроглиомы, как и все другие инфильтративные глиомы, характеризуются очень высокой (почти однородной) частотой рецидивов и постепенным увеличением степени злокачественности с течением времени. Рецидивирующие опухоли обычно лечат более агрессивной химиотерапией и лучевой терапией. В последнее время стереотаксическая хирургия показала свою эффективность в лечении небольших опухолей, диагностированных на ранней стадии. Длительная выживаемость наблюдается лишь у небольшой части пациентов. При агрессивном лечении и тщательном мониторинге возможно превысить типичную ожидаемую продолжительность жизни при олигодендроглиоме низкой степени. Исследование Вестергарда (1997) показало, что у пациентов моложе 20 лет медианная выживаемость составляла 17,5 лет. У пациентов старше 30 лет показатели выживаемости ниже, однако с расширением спектра методов лечения выживаемость увеличивается. Тем не менее, пациенты с плохим общим состоянием здоровья, как правило, умирают раньше, чем пациенты с хорошим общим состоянием здоровья. Другое исследование показало 34% выживаемость через 20 лет. Однако, как было отмечено выше, эти данные могут быть вводящими в заблуждение, поскольку не учитывают виды лечения и генетический профиль опухолей. Кроме того, такие исторические данные теряют свою значимость из-за относительно длительной выживаемости пациентов (по сравнению с другими типами опухолей мозга) и внедрения новых методов лечения с течением времени.