Гиперфорин: химическое соединение из зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Свойства, экстракция, применение в фармакологии. Изучение влияния на здоровье.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическое соединение
Chemical compound
Гиперфорин – это фитохимическое вещество, производимое некоторыми видами растений рода Hypericum, в особенности Hypericum perforatum (зверобой продырявленный). Гиперфорин может участвовать в фармакологическом действии зверобоя.
Hyperforin is a phytochemical produced by some of the members of the plant genus Hypericum, notably Hypericum perforatum (St John's wort). Hyperforin may be involved in the pharmacological effects of St. John's wort,
Возникновение
Гиперфорин в значительных количествах обнаружен только в Hypericum perforatum, тогда как другие родственные виды, такие как Hypericum calycinum, содержат более низкие уровни этого фитохимического вещества. Первоначальные экстракции проводились с использованием этанола, что давало выход сырого экстракта к фитохимическому веществу в соотношении 7:1. Однако, этот метод приводил к получению смеси гиперфорина и адгиперфорина. Впоследствии технология экстракции была модернизирована с применением липофильной жидкой экстракции диоксидом углерода (CO2), обеспечивающей выход сырого экстракта к фитохимическому веществу в соотношении 3:1, который затем подвергается дальнейшей очистке от адгиперфорина.
Hyperforin has only been found in significant amounts in Hypericum perforatum with other related species such as Hypericum calycinum containing lower levels of the phytochemical. The first natural extractions were done with ethanol and afforded a 7:1 yield of crude extract to phytochemical however, this technique produced a mixture of hyperforin and adhyperforin. The extraction technique has since been modernized using lipophilic liquid CO2 extraction to afford a 3:1 crude to phytochemical extraction which is then further purified away from adhyperforin.
Химия
Гиперфорин является пренилированным производным флорглюцинола и относится к семейству полициклических полипренилированных ацилфлорглюцинолов, также известному как семейство PPAP. Гиперфорин уникален среди ППАП тем, что содержит четвертичный стереоцентр C8, который представлял собой сложную задачу для синтеза, в отличие от других синтетических целей ППАП. В 2010 году был впервые синтезирован неестественный энантиомер гиперфорина, что потребовало около 50 синтетических стадий. В том же году был разработан энантиоселективный полный синтез правильного энантиомера. Ретросинтетический анализ был основан на структурной симметрии гиперфорина и его биосинтетическом пути. В ходе синтеза был получен простереогенный промежуточный продукт, который позволил сформировать сложный стереоцентр C8 и обеспечить желаемую стереохимию на последующих этапах синтеза. Гиперфорин нестабилен под воздействием света и кислорода. Часто образующиеся окисленные формы содержат гемикеталь/гетероциклический мостик между атомами C3 и C9 или превращаются в производные фурана/пирана. У здоровых мужчин-добровольцев 612 мг сухого экстракта зверобоя продырявленного вызвали фармакокинетику гиперфорина, характеризующуюся периодом полувыведения 19,64 часа.
Hyperforin is a prenylated phloroglucinol derivative and is a member of the Polycyclic polyprenylated acylphloroglucinol family, also known as the PPAP family. Hyperforin is a unique PPAP because it consists of a C8 quaternary stereocenter which was a synthetic challenge unlike other PPAP synthetic targets. A total synthesis of the non natural hyperforin enantiomer was reported in 2010 which required approximately 50 synthetic transformations. In 2010, an enantioselective total synthesis of the correct enantiomer was disclosed. The retrosynthetic analysis was inspired by hyperforin's structural symmetry and biosynthetic pathway. The synthetic route undertaken generated a prostereogenic intermediate which then established the synthetically challenging C8 stereocenter and facilitated the stereochemical outcomes for the remainder of the synthesis. Hyperforin is unstable in the presence of light and oxygen. Frequent oxidized forms contain a C3 to C9 hemiketal/heterocyclic bridge or will form furan/pyran derivatives. In healthy male volunteers, 612 mg dry extract of St. John's wort produced hyperforin pharmacokinetics characterised by a half life of 19.64 hours.
Биосинтез гиперфорина
Гиперфорин представляет собой полипренилированный ацилфлорглюцинол (PPAP) с двуциклическим ядром фторизобутирофенона. Изобутрил-КоА (17) был определен как одна из основных исходных молекул метаболита в биосинтезе основной структуры гиперфорина. Изобутрил-КоА происходит из промежуточного продукта α-кетоизовалерата (15). Бициклическая структура указывает на наличие в нем элементов меротерпеноидного происхождения. Ядро гиперфорина формируется в результате последовательной конденсации одной молекулы изобутирил-КоА и трех молекул малонил-КоА, обе реакции катализируются изобутирофеноновой синтетазой. Ферменты типа III PKS катализируют декарбоксилирующую конденсацию активных центров ферментов для создания каркаса. Эти ферменты предпочитали другой субстрат и не производили идентичных продуктов. Инкубация клеточных экстрактов из клеточных культур с изобутирил-КоА и малонил-КоА привела к образованию фторизобутирофенона (18). Ферментативная реакция была идентифицирована как BUS. PIVP выполняет аналогичную функцию фермента в железистых волосках шишек хмеля. Два ацилфлорглюциновых ядра – PICP и PIBP – образуются посредством конденсации Клайзена, но отличаются специфичностью к субстрату и ферменту. PIVP использует изовалерил-КоА в присутствии фермента VSP, а PIBP использует изобутирил-КоА в присутствии BUS, что приводит к образованию адгиперфорина и гиперфорина. Однако гиперфорин – легко разлагаемое соединение, крайне чувствительное к теплу и свету как в порошкообразной форме, так и в растворе, что затрудняет определение истинного пути его синтеза, и делает данный путь возможным вариантом.
Hyperforin is a polyprenylated acylphloroglucinol (PPAP) derivative with a pholoroisobutyrophenone bicyclic core. Isobutryl CoA (17) has been determined to be one of the initial primary metabolite starter molecules in the biosynthesis of the hyperforin core structure. Isobutryl CoA is derived from an a ketoisovalerate intermediate (15). The bicyclic structure suggests that it has elements of meroterpenoid origin. The nucleus of hyperforin is formed in a sequence condensation of one molecule of isobutyryl CoA and three molecules of malonyl CoA, both catalyzed by Isobutyrophenone synthase. Type III PKS enzymes will catalyze the decarboxylative condensation of enzyme active sites to generate scaffolding. These enzymes preferred a different substrate and did not produce identical products. The cell free extracts from the cell cultures were incubated with isobutyryl CoA and malonyl CoA, phlorisobutyrophenone was formed (18). The enzymatic reaction was identified as BUS. PIVP is a similar function of enzyme in glandular hairs of hop cones. Two acylphloroglucinoal cores PICP and PIBP formed are formed by claisen condensation but will differ in substrate and enzyme specificities. PIVP will use isovaleryl CoA in the presence of an enzyme VSP, and PIBP will use isobutyryl CoA in the presence of bus resulting in the production of adhyperforin and hyperforin. However, hyperforin is an easily degradable compound highly sensitive to heat and light in its powder form or within a solution, making it difficult to determine a true synthesis route for hyperforin making this synthesis route a possible route.
Исследования антидепрессантов
Два метаанализа предварительных клинических исследований, оценивающих эффективность зверобоя в лечении легкой и умеренной депрессии, показали эффективность, сопоставимую с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, и лучшую переносимость, однако долгосрочная применимость результатов была ограничена короткой продолжительностью (4–12 недель) проанализированных исследований.
Two meta analyses of preliminary clinical trials evaluating the efficacy of St. John's wort for treating mild to moderate depression indicated a response similar to selective serotonin reuptake inhibitors and with better tolerance, although the long term generalization of study results was limited by the short duration (4–12 weeks) of reviewed studies.