Введение

Тиазидоподобный диуретик.

Хлорталидон, также известный как хлорталидон, является тиазидоподобным диуретиком. Эффект обычно начинается в течение трех часов и может длиться до трех дней. Распространенные нежелательные эффекты включают низкий уровень калия в крови, низкий уровень натрия в крови, повышенный уровень сахара в крови, головокружение и эректильную дисфункцию. Другие нежелательные эффекты могут включать подагру, низкий уровень магния в крови, повышенный уровень кальция в крови, аллергические реакции и низкое кровяное давление. Некоторые обзоры показали, что хлорталидон и гидрохлоротиазид имеют схожий риск нежелательных эффектов, в то время как другие обзоры показали, что хлорталидон имеет более высокий риск. Хотя его можно использовать во время беременности, он является менее предпочтительным вариантом. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Доступен в виде дженериков. В 2021 году он был 127-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, с количеством более 4 миллионов рецептов.

Высокое кровяное давление

Хлорталидон считается препаратом первой линии для лечения повышенного кровяного давления. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что хлорталидон эффективнее гидрохлоротиазида в снижении артериального давления, при этом токсичность обоих препаратов сопоставима.

Гипертрофия левого желудочка

Хлорталидон используется для лечения увеличения левого желудочка сердца; он действует главным образом за счет снижения артериального давления и, тем самым, уменьшения системного сосудистого сопротивления. Имеются данные, свидетельствующие о том, что хлорталидон эффективнее гидрохлоротиазида в снижении массы левого желудочка сердца у пациентов с увеличением левого желудочка сердца. Хлорталидон превосходит ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II в отношении вызванной регрессии увеличения левого желудочка, который является основной камерой, перекачивающей кровь.

Отек

Хлорталидон уменьшает отеки (отёк) за счет увеличения выведения соли и воды с мочой, снижения внутрисосудистого гидростатического давления и, следовательно, транскапиллярного давления (см. уравнение Старлинга). Отек может быть вызван как повышенным гидростатическим давлением, так и пониженным онкотическим давлением в кровеносных сосудах. Отек, вызванный повышенным гидростатическим давлением, может быть следствием серьезного кардиопульмонального заболевания (снижающего гломерулярную перфузию в почках), повреждения или заболевания почек (которые могут снижать гломерулярную экскрецию соли и воды почками), или относительно доброкачественных состояний, таких как задержка жидкости, связанная с менструальным циклом, либо как побочный эффект блокаторов кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, которые часто вызывают отеки стоп и голеней. Отек, вызванный снижением онкотического давления, может быть результатом утечки белков крови через гломерулы поврежденной почки или снижения синтеза белков крови поврежденной печенью. Независимо от причины, хлорталидон может уменьшить выраженность отека за счет снижения внутрисосудистого объема и, следовательно, внутрисосудистого гидростатического давления.

Профилактика переломов костей

Хлорталидон снижает потерю минеральной плотности костей, способствуя удержанию кальция почками и напрямую стимулируя дифференцировку остеобластов и формирование костных минералов. Обзор Кокрана выявил предварительные данные о том, что применение тиазидов связано со снижением риска перелома шейки бедра. Вторичный анализ данных исследования ALLHAT показал, что хлорталидон снижает риск переломов шейки бедра и таза.

Профилактика камней в почках

Хлорталидон снижает количество кальция, выводимого с мочой, тем самым уменьшая риск образования камней в почках из оксалата кальция. У людей, у которых ранее были повторные эпизоды камней в почках из оксалата кальция, хлорталидон снижает риск возникновения новых эпизодов. Хлорталидон эффективнее гидрохлоротиазида в снижении уровня кальция в моче и, следовательно, вероятно, обладает большей эффективностью.

Болезнь Меньера

Хлорталидон уменьшает объем эндолимфы, что снижает гидростатическое давление в камерах внутреннего уха; повышенное давление эндолимфы во внутреннем ухе считается причиной болезни Меньера или эндолимфатической гидропса. Анализ данных из нескольких небольших исследований низкого качества указывает на эффективность хлорталидона или других тиазидных диуретиков при болезни Меньера.

Диабет без вкуса

Хлорталидон (или другие тиазидные препараты) является ключевым компонентом лечения нефрогенного несахарного диабета. Нефрогенный несахарный диабет возникает, когда почки не способны концентрировать мочу из-за недостаточной реакции на вазопрессин-зависимое удаление свободной воды из почечного канальцевого фильтрата. Блокируя реабсорбцию ионов натрия в дистальном извитом канальце, хлорталидон вызывает увеличение выведения ионов натрия с мочой (натриурез). Прием хлорталидона в сочетании с одновременным ограничением потребления натрия с пищей вызывает умеренную гиповолемию (снижение внутрисосудистого объема), которая индуцирует изотоническую реабсорбцию растворенных веществ из проксимального почечного канальца, уменьшая доставку растворенных веществ в почечный собирательный каналец и почечный медуллярный собирательный проток. Это снижение доставки растворенных веществ в собирательный каналец и медуллярный собирательный проток позволяет увеличить реабсорбцию воды и повысить концентрацию мочи, что приводит к обратному развитию нефрогенного несахарного диабета механизмом, независимым от вазопрессина.

Механизм действия

Хлорталидон снижает реабсорбцию натрия и хлорида, главным образом, за счет ингибирования симпортера Na+/Cl− в апикальной мембране клеток дистальных извитых канальцев почек. Хотя хлорталидон часто называют "тиазидоподобным" диуретиком, он отличается от тиазидных диуретиков тем, что, помимо ингибирования симпортера Na+/Cl−, он также сильно ингибирует несколько изоформ карбоангидразы. Часть диуретического эффекта хлорталидона также обусловлена этим ингибированием карбоангидразы в проксимальном канальце. Хроническое воздействие хлорталидона снижает скорость клубочковой фильтрации. Диуретическое действие хлорталидона ослаблено у пациентов с нарушением функции почек. Увеличивая доставку натрия к дистальному почечному канальцу, хлорталидон косвенно повышает экскрецию калия посредством механизма обмена натрия и калия (то есть апикальных каналов ROMK/Na, связанных с базалатеральными Na+/K-АТФазами). Это может привести к снижению концентрации калия и хлорида в крови, а также к умеренному метаболическому алкалозу; однако, диуретический эффект хлорталидона не зависит от кислотно-основного баланса организма пациента. Механизм снижения артериального давления, наблюдаемый при длительном применении хлорталидона, остается неясным. Изначально диуретики снижают артериальное давление за счет уменьшения сердечного выброса и снижения объема плазмы и внеклеточной жидкости. В конечном итоге сердечный выброс возвращается к норме, а объем плазмы и внеклеточной жидкости снижается до слегка ниже нормы, но снижение периферического сосудистого сопротивления сохраняется, что приводит к общему снижению артериального давления. Снижение внутрисосудистого объема стимулирует повышение активности плазменного ренина и секреции альдостерона, что дополнительно способствует потере калия, связанной с терапией тиазидными диуретиками.

Фармакокинетика

Хлорталидон медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта после перорального приема. Он имеет длительный период полувыведения и, следовательно, пролонгированное диуретическое действие, что обеспечивает сохранение диуретического эффекта даже при пропуске приема дозы. Это пролонгированное действие хлорталидона, несмотря на пропущенные дозы, может объяснять его более высокую эффективность по сравнению с гидрохлоротиазидом, обладающим более коротким периодом полувыведения. Хлорталидон выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Таким образом, у пациентов с нарушением функции почек клиренс хлорталидона снижается, а период полувыведения увеличивается. Хлорталидон может подавлять лактацию и применялся с этой целью. Ввиду длительного периода полувыведения хлорталидон может накапливаться в организме новорожденных через грудное молоко, даже если они получают лишь около 6% от дозы, скорректированной на вес матери.

Химия

Хлорталидон относится к классу сульфамоилбензамидов. Поскольку он не содержит бензотиадиазиновой структуры, характерной для тиазидных диуретиков, его классифицируют как диуретик, подобный тиазидам. Хлорталидон свободно растворим в диметилацетамиде (DMA), диметилформамиде (DMF), диметилсульфоксиде (DMSO) и метаноле, а также растворим в теплом этаноле. Хлорталидон является официальным международным непатентованным наименованием (МНН/INN) и британским утвержденным наименованием (BAN) препарата, согласно системе наименований лекарственных средств, координируемой Всемирной организацией здравоохранения. Хлорталидон также является официальным названием препарата согласно системе USAN, координируемой Советом USAN, который поддерживается Американской медицинской ассоциацией (AMA), Конвенцией фармакопеи США (USP) и Американской фармацевтической ассоциацией (APhA).

Общество и культура

Хлорталидон запрещен в некоторых видах спорта (включая крикет), поскольку он является диуретиком и может использоваться для снижения массы тела или для маскировки одновременного приема препаратов, улучшающих спортивные результаты. В таких видах спорта, как борьба или бокс, спортсмены классифицируются по весовым категориям; прием диуретика, такого как хлорталидон, может снизить массу тела и, следовательно, позволить спортсмену выступать в более легкой весовой категории, что даст ему преимущество. Диуретики, такие как хлорталидон, также снижают концентрацию в моче одновременно принимаемых препаратов, улучшающих спортивные результаты, или их метаболитов, что затрудняет обнаружение этих препаратов при допинг-контроле с использованием анализа мочи.