Прокаинамид: антиаритмический препарат, механизм действия и побочные эффекты.
Procainamide
Прокаинамид – лекарство от аритмий сердца. Блокирует натриевые каналы, эффективен при желудочковой и наджелудочковой аритмии. Классификация Vaughan Williams Ia.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Лекарственные средства для лечения сердечных аритмий
Medication to treat cardiac arrhythmias
Прокаинамид (ПКА) – это лекарственное средство, относящееся к классу антиаритмических препаратов и используемое для лечения сердечных аритмий. Он является блокатором натриевых каналов кардиомиоцитов и, таким образом, классифицируется по системе классификации Вогана Уильямса как класс Ia. Помимо блокирования натриевого тока INa, он ингибирует ректифицирующий ток калия IKr. Также известно, что прокаинамид индуцирует блокаду открытых натриевых каналов, зависящую от напряжения, в кардиомиоцитах, активированных батрахотоксином (BTX).
Procainamide (PCA) is a medication of the antiarrhythmic class used for the treatment of cardiac arrhythmias. It is a sodium channel blocker of cardiomyocytes; thus it is classified by the Vaughan Williams classification system as class Ia. In addition to blocking the INa current, it inhibits the IKr rectifier K+ current. Procainamide is also known to induce a voltage dependent open channel block on the batrachotoxin (BTX) activated sodium channels in cardiomyocytes.
Медицинская
Прокаинамид используется для лечения желудочковых аритмий, таких как желудочковая эктопия и тахикардия, а также наджелудочковых аритмий: фибрилляции предсердий, реэнтриантной и автоматической наджелудочковой тахикардии. Например, его можно использовать для купирования недавно возникшей фибрилляции предсердий, и хотя изначально считалось, что он не является оптимальным средством для этой цели, все больше данных литературы подтверждают его эффективность в этом случае. Препарат вводится перорально, внутримышечно или внутривенно.
Procainamide is used for treating ventricular arrhythmias: ventricular ectopy and tachycardia and supraventricular arrhythmias: atrial fibrillation, and re entrant and automatic supraventricular tachycardia. For example, it can be used to convert new onset atrial fibrillation, and although was initially thought to be suboptimal for this purpose, a growing body of literature is amounting in support for this exact cause. It is administered by mouth, by intramuscular injection, or intravenously.
Другие
Он также используется в качестве хроматографической смолы, так как обладает некоторой способностью связывать белки.
It has also been used as a chromatography resin because it somewhat binds protein.
Побочные эффекты
После индукции прокаинамида наблюдается множество побочных эффектов. К этим нежелательным явлениям относятся желудочковые аритмии, брадикардия, гипотензия и шок. Нежелательные явления возникают еще чаще при увеличении суточных доз. Прокаинамид также может вызывать лекарственную лихорадку и другие аллергические реакции. Существует также риск развития лекарственно-индуцированного системной красной волчанки, который одновременно проявляется артралгией, миалгией и плевритом. Большинство этих побочных эффектов могут быть обусловлены ацетилированием прокаинамида.
There are many side effects following the induction of procainamide. These adverse effects are ventricular dysrhythmia, bradycardia, hypotension and shock. The adverse effects occur even more often if the daily doses are increased. Procainamide may also lead to drug fever and other allergic responses. There is also a chance that drug induced lupus erythematosus occurs, which at the same time leads to arthralgia, myalgia and pleurisy. Most of these side effects may occur due to the acetylation of procainamide.
Токсичность
Существует тонкая грань между плазменными концентрациями, обеспечивающими терапевтический и токсический эффект, что обуславливает высокий риск токсичности. Прокаинамида гидроксиламин обладает большей цитотоксичностью, подавляя реакцию лимфоцитов на митогены Т- и В-клеток. Гидроксиламин также может образовывать метгемоглобин – белок, препятствующий дальнейшему обмену кислородом. Также установлено, что антиаритмический препарат прокаинамид вмешивается в работу кардиостимуляторов. Токсичный уровень прокаинамида приводит к снижению скорости проведения по желудочкам и увеличению рефрактерного периода желудочков. Это вызывает нарушение искусственного мембранного потенциала и приводит к суправентрикулярной тахикардии, которая вызывает отказ кардиостимулятора и смерть. Таким образом, он удлиняет QT-интервал потенциала действия и повышает риск развития торсаде де Пуант. Скорость ацетилирования генетически обусловлена. Существуют два фенотипа, определяемых процессом ацетилирования: медленные и быстрые ацетилировщики. Прокаинамид также может окисляться цитохромом P450 до реактивного оксидного метаболита. Однако, по-видимому, ацетилирование азотной группы прокаинамида снижает количество вещества, доступного для окислительного пути. Другие метаболиты прокаинамида включают дезэтил-N-ацетилпрокаинамид, дезэтилпрокаинамид и пара-аминобензойную кислоту, которые выводятся с мочой. N-ацетил-4-аминобензойная кислота, а также N-ацетил-3-гидроксипрокаинамид, N-ацетилпрокаинамид-N-оксид и N-ацетил-4-аминогиппуровая кислота также являются метаболитами прокаинамида. Прокаинамид структурно схож с прокаином, но вместо сложноэфирной группы содержит амидную. Эта замена объясняет более длительный период полувыведения прокаинамида по сравнению с прокаином. Прокаинамид относится к аминобензамидам – производным ароматической карбоновой кислоты, состоящим из амида с бензамидным фрагментом и триэтиламина, присоединенного к амидному азоту. В некоторых случаях пара-аминогруппа может служить местом для присоединения дополнительных элементов, например, см. экс. 18.
There is a close line between the plasma concentrations of the therapeutic and toxic effect, therefore a high risk for toxicity. Procainamide hydroxylamine has more cytotoxicity by hindering the response of lymphocytes to T cell and B cell mitogens. Hydroxylamine can also generate methemoglobin, a protein that could hinder further oxygen exchange. It was also detected that the antiarrhythmic drug procainamide interferes with pacemakers. A toxic level of procainamide leads to decrease in ventricular conduction velocity and increase of the ventricular refractory period. This results in a disturbance in the artificial membrane potential and leads to a supraventricular tachycardia which induces failure of the pacemaker and death. Thus, it prolongs QT interval of action potential and increases the risk of torsade de pointes. The rate of acetylation is genetically determined. There are two phenotypes that result from the acetylation process, namely the slow and rapid acetylator. Procainamide can also be oxidized by the cytochrome P 450 to a reactive oxide metabolite. But it seems that acetylation of the nitrogen group of procainamide decrease the amount of the chemical that would be available for the oxidative route. Other metabolites of procainamide include desethyl N acetylprocainamide, desethylprocainamide, p aminobenzoic acid, which are excreted via the urine. N acetyl 4 aminobenzoic acid as well as N acetyl 3 hydroxyprocainamide, N acetylprocainamide N oxide and N acetyl 4 aminohippuric acid are also metabolites of procainamide. Procainamide is structurally similar to procaine, but in place of an ester group, procainamide contains an amide group. This substitution is the reason why procainamide exhibits a longer half life time than procaine. Procainamide belongs to the aminobenzamides. These are aromatic carboxylic acid derivatives consisting of an amide with a benzamide moiety and a triethylamine attached to the amide nitrogen. In certain lines, the para amino group might become a target site to attach further paraphernalia, e. g. ref. Ex18 in .
История
Прокаинамид был одобрен FDA США 2 июня 1950 года под торговой маркой "Pronestyl". Его выпустила компания Bristol Myers Squibb в 1951 году. Потеря Индонезии во Второй мировой войне привела к сокращению источников алкалоидов цинхоны, являющихся предшественником хинидина. Это стимулировало исследования в поисках нового антиаритмического препарата. В результате был открыт прокаин, обладающий сходным с хинидином воздействием на сердце. В 1936 году Маутц обнаружил, что при непосредственном воздействии на миокард прокаин повышает порог желудочков для электрической стимуляции. Кроме того, прокаин вызывал тремор и угнетение дыхания. Все эти нежелательные эффекты послужили стимулом для поиска альтернативы прокаину. Исследования различных аналогов и метаболитов в конечном итоге привели к открытию прокаинамида Марком и соавторами. Было установлено, что прокаинамид эффективен при лечении желудочковых аритмий, однако он обладает схожим с хинидином профилем токсичности и может вызывать синдром, подобный системной красной волчанке.
Procainamide was approved by the US FDA on June 2, 1950, under the brand name "Pronestyl". It was launched by Bristol Myers Squibb in 1951. Due to the loss of Indonesia in World War II, the source for cinchona alkaloids, a precursor of quinidine, was reduced. This led to research for a new antiarrhythmic drug. As a result, procaine was discovered, which has similar cardiac effects as quinidine. In 1936 it was found by Mautz that by applying it directly on the myocardium, the ventricular threshold for electrical stimulation was elevated. In addition, procaine also caused tremors and respiratory depression. All these adverse features stimulated the search for an alternative to procaine. Studies were done on various congeners and metabolites and this ultimately led to the discovery of procainamide by Mark et al. It was found that procainamide was effective for treating ventricular arrhythmias, but it had the same toxicity profile as quinidine, and it could cause systemic lupus erythematosus like syndrome.