Тиазиды: Химическая структура, действие и применение.
Thiazide
Тиазиды: класс серусодержащих органических соединений и диуретиков. История открытия, структура, применение (хлортиазид). Важно для лечения гипертонии.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Класс химических соединений
Class of chemical compounds
Тиазид (/θ/aɪ/ə/z/aɪ/d/) относится как к классу органических молекул, содержащих серу, так и к классу диуретиков, основанных на химической структуре бензотиадиазина. Класс тиазидных препаратов был открыт и разработан в компании Merck & Co. в 1950-х годах. Первый одобренный препарат этого класса, хлоротиазид, был выпущен на рынок под торговым названием Diuril, начиная с 1958 года. Органические молекулы тиазида представляют собой бициклические структуры, содержащие соседние атомы серы и азота в одном кольце. Иногда возникает путаница, поскольку диуретики, подобные тиазидам, такие как индапамид, называют тиазидами, несмотря на отсутствие тиазидной химической структуры. В этом случае термин "тиазид" относится к препарату, действующему на тиазидный рецептор. Тиазидный рецептор – это транспортер хлорида натрия, который перекачивает NaCl из просвета дистального извитого канальца. Тиазидные диуретики ингибируют этот рецептор, вызывая выведение организмом NaCl и воды в просвет, тем самым увеличивая суточное количество образуемой мочи.
Thiazide ('/θ//aɪ//ə//z//aɪ//d/) refers to both a class of sulfur containing organic molecules and a class of diuretics based on the chemical structure of benzothiadiazine. The thiazide drug class was discovered and developed at Merck and Co. in the 1950s. The first approved drug of this class, chlorothiazide, was marketed under the trade name Diuril beginning in 1958. Thiazide organic molecules are bi cyclic structures that contain adjacent sulfur and nitrogen atoms on one ring. Confusion sometimes occurs because thiazide like diuretics such as indapamide are referred to as thiazides despite not having the thiazide chemical structure. When used this way, "thiazide" refers to a drug which acts at the thiazide receptor. The thiazide receptor is a sodium chloride transporter that pulls NaCl from the lumen in the distal convoluted tubule. Thiazide diuretics inhibit this receptor, causing the body to release NaCl and water into the lumen, thereby increasing the amount of urine produced each day.
Медицинское применение
Тиазидные диуретики в основном применяются для лечения гипертензии (высокого кровяного давления) и отеков, вызванных избытком воды в организме, а также определенных состояний, связанных с нарушением кальциевого обмена.
Thiazide diuretics are primarily used to treat the hypertension (high blood pressure) and edema (swelling) caused by water overload as well as certain conditions related to unbalanced calcium metabolism.
Уринарные камни
Тиазиды эффективны при лечении камней в почках и мочевом пузыре, вызванных гиперкальциурией (повышенным уровнем кальция в моче). Тиазиды усиливают реабсорбцию кальция в дистальных канальцах, умеренно снижая его экскрецию с мочой. Комбинация тиазидов с цитратом калия, увеличением потребления жидкости и ограничением оксалатов и натрия в рационе может замедлить или даже обратить вспять формирование камней в почках, содержащих кальций. Высокодозная терапия тиазидоподобным диуретиком индапамидом может использоваться для лечения идиопатической гиперкальциурии (повышенного уровня кальция в моче неясного происхождения).
Thiazides are useful in treating kidney stones and bladder stones that result from hypercalciuria (high urine calcium levels). Thiazides increase the uptake of calcium in the distal tubules, to moderately reduce urinary calcium. Thiazides combined with potassium citrate, increased water intake and decreased dietary oxalate and sodium can slow or even reverse the formation of calcium containing kidney stones. High dose therapy with the thiazide like diuretic indapamide can be used to treat idiopathic hypercalcinuria (high urine calcium with unknown cause).
Болезнь Дента
Тиазиды могут использоваться для облегчения симптомов болезни Дента – генетического заболевания, сцепленного с X-хромосомой, которое приводит к нарушению электролитного баланса и повторным эпизодам образования камней в почках. В исследовании двух братьев с этим заболеванием двухлетний курс лечения гидрохлоротиазидом снизил частоту образования камней в почках и улучшил функцию почек. Тиазидоподобный диуретик хлорталидон снизил уровень оксалата кальция в моче у семи из восьми мужчин с инактивированным геном CLCN5, участвовавших в исследовании. Инактивация гена CLCN5 является причиной болезни Дента 1-го типа. Редкость болезни Дента затрудняет проведение крупных контролируемых исследований, поэтому большинство данных об использовании тиазидов получено на слишком небольшом количестве пациентов, чтобы можно было делать широкие рекомендации. Более высокие уровни удержания кальция связаны с повышенной минеральной плотностью костей и снижением риска переломов у людей с остеопорозом.
Thiazides may be used to treat the symptoms of Dent's disease, an X linked genetic condition that results in electrolyte imbalance with repeated episodes of kidney stones. A case study of two brothers with the condition, two years of treatment with hydrochlorothiazide reduced the incidence of kidney stones and improved kidney function. The thiazide like diuretic chlortalidone reduced urine calcium oxalate in seven of the eight males with inactivated CLCN5 gene that participated in the study. Inactivation of the CLCN5 gene causes Dent's disease Type 1. The rare nature of Dent's disease makes it difficult to coordinate large controlled studies, so most evidence for thiazide use is with too few patients to make broad recommendations possible. Higher levels of retained calcium are associated with increased bone mineral density and fewer fractures in individuals with osteoporosis.
Другие применения
Интоксикацию бромом можно лечить внутривенным введением физиологического раствора с тиазидами или петлевыми диуретиками.
Bromine intoxication can be treated by giving intravenous saline with either thiazides or Loop diuretics.
Механизм действия
Тиазидные диуретики контролируют гипертензию частично путем ингибирования реабсорбции ионов натрия (Na+) и хлорида (Cl−) в дистальных извитых канальцах почек, блокируя тиазид-чувствительный симпортер Na+Cl−. Термин "тиазид" часто используется и для препаратов с аналогичным действием, не имеющих тиазидной химической структуры, таких как хлорталидон, металазон и индапамид. Эти средства более правильно называть тиазидоподобными диуретиками. Тиазидные диуретики также увеличивают реабсорбцию кальция в дистальном канальце. Снижая концентрацию натрия в эпителиальных клетках канальцев, тиазиды косвенно повышают активность базалатерального Na+/Ca2+ антипортера для поддержания внутриклеточного уровня Na+, что облегчает выход Ca2+ из эпителиальных клеток в почечный интерстиций. Таким образом, внутриклеточная концентрация Ca2+ снижается, что позволяет большему количеству Ca2+ из просвета канальцев поступать в эпителиальные клетки через апикальные Ca2+ селективные каналы (TRPV5). Иными словами, уменьшение концентрации Ca2+ в клетке увеличивает движущую силу для реабсорбции из просвета. Считается также, что тиазиды увеличивают реабсорбцию Ca2+ посредством механизма, включающего реабсорбцию натрия и кальция в проксимальном канальце в ответ на дефицит натрия. Часть этого эффекта обусловлена усилением действия паратгормона.
Thiazide diuretics control hypertension in part by inhibiting reabsorption of sodium (Na+) and chloride (Cl−) ions from the distal convoluted tubules in the kidneys by blocking the thiazide sensitive Na+ Cl− symporter. The term "thiazide" is also often used for drugs with a similar action that do not have the thiazide chemical structure, such as chlorthalidone, metolazone and indapamide. These agents are more properly termed thiazide like diuretics. Thiazide diuretics also increase calcium reabsorption at the distal tubule. By lowering the sodium concentration in the tubule epithelial cells, thiazides indirectly increase the activity of the basolateral Na+/Ca2+ antiporter to maintain intracellular Na+ level, facilitating Ca2+ to leave the epithelial cells into the renal interstitium. Thus, intracellular Ca2+ concentration is decreased, which allows more Ca2+ from the lumen of the tubules to enter epithelial cells via apical Ca2+ selective channels (TRPV5). In other words, less Ca2+ in the cell increases the driving force for reabsorption from the lumen. Thiazides are also thought to increase the reabsorption of Ca2+ by a mechanism involving the reabsorption of sodium and calcium in the proximal tubule in response to sodium depletion. Some of this response is due to augmentation of the action of parathyroid hormone.
Кормление грудью
Тиазиды проникают в грудное молоко и могут снижать его выработку. У некоторых младенцев на грудном вскармливании тиазиды ассоциировались с выраженными побочными эффектами, поэтому их следует назначать кормящим матерям с осторожностью.
Thiazides pass into breast milk and can decrease the flow of breast milk. Thiazides have been associated with significant side effects in some nursing infants and should be administered to nursing mothers with caution.
История
Тиазидные диуретики были разработаны учеными Карлом Х. Бейером, Джеймсом М. Спрагом, Джоном Э. Баэром и Фредериком С. Новелло из компании Merck & Co. в 1950-х годах и привели к появлению на рынке первого препарата этого класса – хлоротиазида, под торговой маркой Diuril в 1958 году. Исследования, приведшие к открытию хлоротиазида и «спасению неисчислимого числа жизней и облегчению страданий миллионов людей, страдающих гипертонией», были отмечены специальной премией Фонда Ласкера в области общественного здравоохранения в 1975 году.
The thiazide diuretics were developed by scientists Karl H. Beyer, James M. Sprague, John E. Baer, and Frederick C. Novello of Merck and Co. in the 1950s, and led to the marketing of the first drug of this class, chlorothiazide, under the trade name Diuril in 1958. The research leading to the discovery of chlorothiazide, leading to "the saving of untold thousands of lives and the alleviation of the suffering of millions of victims of hypertension" was recognized by a special Public Health Award from the Lasker Foundation in 1975.