Биоидентичная гормональная терапия: эффективность под вопросом.

Введение

Тип заместительной гормональной терапии с неясной эффективностью

Биоидентичная заместительная гормональная терапия (БИОЗТ), также известная как биоидентичная гормональная терапия (БИОТ) или натуральная гормональная терапия, – это использование гормонов, идентичных на молекулярном уровне эндогенным гормонам в гормональной терапии. Она может также сочетаться с анализом крови и слюны для определения уровня гормонов, а также с использованием фармацевтического компаундирования для получения гормонов с целью достижения целевого уровня гормонов в организме. Ряд заявлений сторонников БИОТ не был подтвержден научными исследованиями. Конкретные гормоны, используемые в БИОТ, включают эстрон, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, дегидроэпиандростерон (DHEA) и эстриол. БИОТ была вытеснена с рынка, когда ее производитель, Ayerst (позже Wyeth Pharmaceuticals), начал производить более простые в изготовлении эстрогены, полученные из кобылиной мочи, в 1941 году под торговой маркой Premarin; к 1992 году Премарин стал самым назначаемым лекарством в Соединенных Штатах. В 1970-х годах появились исследования и отчеты, указывающие на риски, связанные с синтетическими конъюгированными эстрогенами. Исследования показали, что добавление прогестогена к терапии эстрогенами снижает эти риски. Еще в 1980 году Британский медицинский журнал (ныне The BMJ) рекомендовал пероральный биоидентичный прогестерон в качестве альтернативы, когда побочные эффекты от синтетических прогестогенов требовали прекращения лечения. В мае 1998 года FDA одобрило Prometrium, пероральный биоидентичный прогестероновый препарат, произведенный Solvay Pharmaceutical. Врачи Джон Р. Ли и Джонатан Райт были пионерами в области БИОТ и продвигали БИОТ, изготовленную по индивидуальному заказу, с целью достижения так называемого "естественного гормонального баланса". Эта цель основывалась на клиническом анализе слюны для выявления "дефицитов", хотя такие организации, как FDA и Американский колледж акушеров и гинекологов, утверждают, что анализ крови и слюны ненадежен и не имеет биологического значения. FDA рассматривает БИОТ в том виде, в котором ее используют сторонники, как маркетинговый термин, а не научный, и не признает ее использование. Кроме того, это может подразумевать, что гормоны являются "натуральными"; на протяжении 1990-х годов гормоны, полученные из растений и изготовленные по индивидуальному заказу, назывались "натуральной гормональной терапией". БИОТ часто используется для обозначения комплекса диагностических, предписывающих, препаративных и маркетинговых практик, включая компаундирование, анализ слюны и акцент на борьбе с последствиями старения, а не на облегчении симптомов менопаузы. Этот комплекс БИОТ был продвинут Сомерс, Опрой Уинфри и другими сторонниками как более безопасный и эффективный, чем ЗГТ, хотя нет никаких доказательств, подтверждающих эти утверждения. БИОТ, изготовленная по индивидуальному заказу, продается в интернете аптеками, которые делают необоснованные заявления о ее безопасности и эффективности при различных заболеваниях. Гормон эстриол, вырабатываемый во время беременности, часто используется при изготовлении биоидентичных препаратов в Соединенных Штатах. Хотя некоторые считают его более слабым эстрогеном с более коротким периодом действия, чем эстрадиол, было показано, что в определенных аспектах он является более сильным эстрогеном. Эстриол не входит в состав каких-либо лекарственных препаратов, одобренных FDA, и его безопасность и эффективность в качестве гормональной добавки неизвестны.

Bioidentical hormone replacement therapy (BHRT), also known as bioidentical hormone therapy (BHT) or natural hormone therapy, is the use of hormones that are identical on a molecular level with endogenous hormones in hormone replacement therapy. It may also be combined with blood and saliva testing of hormone levels, and the use of pharmacy compounding to obtain hormones in an effort to reach a targeted level of hormones in the body. A number of claims by some proponents of BHT have not been confirmed through scientific testing. Specific hormones used in BHT include estrone, estradiol, progesterone, testosterone, dehydroepiandrosterone (DHEA), and estriol. Custom compounded BHT is a practice almost wholly restricted to the United States It was supplanted on the market when its manufacturer, Ayerst (later Wyeth Pharmaceuticals), began producing the more easily manufactured equine estrogens in 1941 under the brand name Premarin; by 1992, Premarin was the most widely prescribed drug in the United States. In the 1970s, research and reports indicating risks from synthetic conjugated estrogens began to appear. Investigations determined that the addition of a progestogen to estrogen treatment reduced the risks. As early as 1980, the British Medical Journal (now The BMJ) recommended oral bioidentical progesterone as an option when side effects from synthetic progestogens otherwise mandated discontinuing treatment. In May 1998 the FDA approved Prometrium, an oral bioidentical progesterone product produced by Solvay Pharmaceutical. Physicians John R. Lee and Jonathan Wright were pioneers in the field of BHT. and promoted custom compounded BHT, with the goal of achieving what he called a "natural hormone balance". He based this goal on the clinical testing of saliva to establish where "deficiencies" existed, though agencies such as the FDA and the American Congress of Obstetricians and Gynecologists state that blood and saliva testing is unreliable and biologically meaningless.). The FDA considers BHT as currently used by BHT advocates to be a marketing term, not a scientific term, and does not recognize its use. and it may also mean that the hormones are "natural"; throughout the 1990s plant derived, compounded hormones were referred to as "natural hormone therapy". BHT is often used to refer to a set of diagnostic, prescribing, preparation and marketing practices including compounding, saliva testing, and an emphasis on countering the effects of aging rather than relieving the symptoms of menopause. This compounded BHT package has been promoted by Somers, Oprah Winfrey, and other proponents as safer and more effective than CHRT, though there is no evidence to support these claims. Compounded BHT has been marketed on the internet by pharmacies that make unfounded claims for its safety and its effectiveness for a variety of conditions. The hormone estriol, produced during pregnancy, is frequently compounded into bioidentical preparations in the United States. While some think it to be a weaker estrogen, with a more limited period of effectiveness than estradiol, it has been demonstrated to be a stronger estrogen in certain ways. Estriol is not found in any FDA approved drug, and its safety and effectiveness as a hormone supplement is unknown.

Прогестерон

Прогестерон используется как перорально, так и трансдермально. Пероральный прогестерон микронизируется (измельчается) для повышения биодоступности и одобрен FDA для лечения гиперплазии эндометрия при использовании в противовес эстрогену. Он также одобрен для облегчения симптомов менопаузы, как самостоятельно, так и в сочетании с эстрогеном. Он более надежен в лечении нарушений сна в период менопаузы, чем синтетические прогестины. Трансдермальный прогестерон часто используется в составе смесей для БГТ, но его клиническая эффективность в предотвращении гиперплазии эндометрия, в отличие от перорального прогестерона, не доказана. В 2012 году в рекомендациях, опубликованных журналом Canadian Family Physician, было заключено, что "нет убедительных доказательств того, что биоидентичные гормоны безопаснее или эффективнее синтетической ЗГТ".

Другие гормоны

Добавки тестостерона могут улучшить либидо у женщин в постменопаузе, но также могут снизить уровень липопротеинов высокой плотности. Пластырь с тестостероном одобрен к применению в Великобритании и Европейском союзе, однако в Канаде и США долгосрочные данные о его безопасности отсутствуют. Дозы, используемые в БТГ, могут быть в десять раз выше пероральной дозы, обеспечиваемой сопоставимыми схемами ГЗТ; известно, что используемые гормоны неблагоприятно влияют на биологические маркеры сердечно-сосудистых заболеваний и могут значительно повысить риск сердечного приступа или инсульта. Существуют потенциально серьезные побочные эффекты и важная информация о безопасности, которая должна предоставляться вместе с одобренной FDA ГЗТ в виде инструкции по применению; однако, как правило, она не предоставляется (или не требуется) при использовании биоидентичных препаратов, что заставляет потребителей ошибочно полагать, что биоидентичные препараты безопаснее одобренных FDA гормонов или не имеют побочных эффектов – это одна из причин обеспокоенности в отношении этих гормонов. БТГ также связывают с раком эндометрия. Анализ клинических исследований применения биоидентичного прогестерона показал, что он неэффективен в купировании вазомоторных симптомов менопаузы, но вызывает легкие и самопроходящие побочные эффекты.

Администрация

Гормоны могут вводиться различными способами, включая кожные и вагинальные кремы, пероральные таблетки, трансдермальные гели, вагинальные кольца и таблетки, а также трансдермальные пластыри. Хотя все препараты данного типа эстрогена могут быть молекулярно идентичны до их введения в организм человека, эстрогены, вводимые перорально, модифицируются печенью до попадания в кровоток, и большая их часть преобразуется в эстрон; эстроген, минуя пищеварительный тракт и печень через кожу, не преобразуется в новую форму перед попаданием в кровоток. Кремы и гели, наносимые на кожу, также попадают в кровь непосредственно и без изменений, но всасывание гелей, кремов и пластырей может варьироваться от применения к применению в зависимости от температуры и состояния кожи. Некоторые сторонники индивидуального приготовления препаратов также утверждают, что индивидуальный подход обеспечивает индивидуальные результаты, но это утверждение слабо, поскольку индивидуальное приготовление направлено на получение единого гормонального профиля с абсолютными уровнями в крови или слюне, что не было доказано более эффективным, чем стандартная гормональная терапия, и не учитывает различия в скорости активности, метаболизма и выведения гормонов у разных людей. Клинические испытания, непосредственно сравнивающие эффективность биоидентичных и небиоидентичных соединений, не проводились. Скептики индивидуальной гормональной терапии также отмечают отсутствие уверенности в отношении уровня гормонов в организме. Эти предупреждения подтверждаются Обществом акушеров и гинекологов Канады. Хотя гормональная терапия позиционируется как способ индивидуализации лечения, она не требует такой индивидуализации; обзоры литературы, проведенные частными практиками, продающими биоидентичные препараты, указывают на преимущества индивидуальной гормональной терапии по сравнению со стандартной, однако к заявлениям об индивидуальной гормональной терапии относятся с осторожностью; нет рецензируемых доказательств того, что биоидентичные гормоны, приготовленные индивидуально, безопаснее или эффективнее одобренных FDA препаратов, или что они сопряжены с меньшим риском. Главный медицинский редактор журнала Endocrine Today назвал индивидуальную гормональную терапию «маркетинговой концепцией» без научной основы. Были сделаны следующие конкретные заявления об эффективности биоидентичных гормонов и индивидуальной гормональной терапии, подкрепленные различными доказательствами, подтверждающими или опровергающими их: Книга Сомерса, возможно, повысила осведомленность о существовании индивидуальной гормональной терапии среди растущего числа женщин в период менопаузы, но также могла вызвать путаницу, делая необоснованные заявления об индивидуальной гормональной терапии и представляя биоидентичные гормоны как безрецептурные продукты с меньшими рисками. Майкл Сирильяно и Джуди Червенак в обзорах литературы об индивидуальной гормональной терапии заявили, что для установления безопасности, эффективности и обоснованности использования биоидентичных гормонов необходимы крупномасштабные рецензируемые исследования. Эндогенность: это понимание «натурального» подразумевает, что гормоны молекулярно идентичны тем, что содержатся в организме. Однако индивидуальная гормональная терапия неестественна, поскольку она противодействует биологически обусловленному снижению уровня половых гормонов у женщин в период старения и медикализирует стадию человеческой жизни, которая, вероятно, является нормальной. Растительное происхождение: женщины, приобретающие индивидуальную гормональную терапию, чаще связывают «натуральное» с идеей о том, что гормоны получены из растительных источников. Однако как биоидентичные, так и небиоидентичные гормоны получают из одних и тех же растений, как правило, из сои или диоскореи.

Hormones can be administered in a variety of ways, including percutaneous skin and vaginal creams, oral pills, topical gels, vaginal rings and tablets, and transdermal patches. Although all preparations of a given type of estrogen may be molecularly identical before their introduction into the human body, estrogens administered orally are modified by the liver before entering the bloodstream and most of it is converted to estrone; estrogen bypassing the digestive tract and liver via the skin is not converted to a new form before entering the bloodstream. Creams and gels applied to the skin also enter the blood directly and without modification but absorption of the gels, creams, and patches can vary from application to application, depending on the temperature and condition of the skin. Some advocates of compounding have also claimed that customized compounding provides customized results, but the claim is weak since compounding is aimed at producing a single hormone profile with absolute blood or saliva levels—which has not been demonstrated to be better than CHRT—and does not consider the rate at which individuals will differ in the activity, metabolism and excretion of the hormones. There have been no clinical trials directly comparing the effectiveness or efficacy of bioidentical versus non bioidentical compounds. BHT skeptics have also pointed out that there is no certainty regarding hormone levels in the body. The warnings are supported by the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Although promoted as a way of customizing treatment, hormone therapy does not require customization; Literature reviews by private practitioners who sell bioidentical preparations suggest benefits and advantages of BHT over its conventional counterpart, but there is skepticism over claims made about BHT; there is no peer reviewed evidence that compounded bioidentical hormones are safer or more effective than FDA approved formulations or that they carry less risk. the chief medical editor of Endocrine Today called compounded BHT a "marketing concept" with no scientific backing, The following specific claims have been made for the efficacy of bioidentical hormones and compounded BHT, with varying evidence to support or contradict them: Somers' book may have increased awareness of the existence of BHT for a growing number of menopausal women, but also may have caused confusion by making unsubstantiated claims for BHT and referring to bioidentical hormones as non drug products with fewer risks. Michael Cirigliano and Judi Chervenak have stated in reviews of the literature on BHT that large scale, peer reviewed studies should be used to establish the safety, efficacy and beliefs about the use of bioidentical hormones. Endogeny: this meaning of natural implies that the hormones are molecularly identical to those found within the body. However, BHT is unnatural as it opposes the biologically determined declining levels of fertility hormones in aging women and medicalizes a stage of human life that is probably normal. Plant derived: Women who purchase compounded BHT are more likely to associate natural with the idea that the hormones are derived from plant sources. However, both bioidentical and non bioidentical hormones are sourced from the same plants, generally soy beans or yams.

Регулируемый статус в Соединенных Штатах

Сложный BHT используется почти исключительно в Соединенных Штатах, и фармацевтам разрешено корректировать дозу и способ введения в соответствии с рецептом. Однако FDA сохраняет полномочия в отношении изготовленных лекарственных средств. Опасения FDA относительно маркетинга и использования биоидентичных гормонов были поддержаны Американской ассоциацией клинических эндокринологов. В ответ на действия FDA Международная академия фармацевтов-компаундов начала кампанию по рассылке писем в FDA с требованием отменить это решение, назвав попытку компании Wyeth «корыстной и порой двуличной кампанией по ограничению доступа пациентов к альтернативам собственной продукции». В ноябре 2006 года Американская медицинская ассоциация приняла политику, призывающую FDA проводить проверку изготовленных препаратов BHT на чистоту и дозировку; вести реестр и требовать обязательного сообщения о нежелательных явлениях от производителей и аптек, изготавливающих лекарства, в отношении биоидентичных гормонов; предписывать включение унифицированной информации для пациентов, включая предупреждения и меры предосторожности, касающиеся биоидентичных продуктов; и запретить использование термина «биоидентичные гормоны», если агентство не одобрило препарат. 18 июля 2008 года Апелляционный суд США вынес решение о том, что новые процедуры утверждения лекарственных средств не должны применяться к изготовленным лекарствам, соответствующим установленным требованиям, а также о том, что положения нормативных актов, касающиеся использования эстриола, остаются в силе, что препятствует FDA принимать меры против аптек, использующих эстриол в изготовленных препаратах.

Протокол Уайли

Протокол Уайли – это вариант комбинированной терапии БГТ, рекомендованный Т. С. Уайли. Его цель – достижение уровней эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови, сопоставимых с уровнями у молодой женщины с регулярным менструальным циклом. Он подвергался критике по ряду причин.