Введение

Антагонист рецепторов ангиотензина II

Кандесартан – это блокатор рецепторов ангиотензина, который в основном используется для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Кандесартану требуется очень низкая поддерживающая доза. Как и у олмесартана, метаболизм препарата необычен, поскольку он представляет собой каскадный пролекарственный препарат. Кандесартан обладает хорошей биодоступностью и является наиболее эффективным по весу среди антагонистов рецептора AT1. Он был запатентован в 1990 году и одобрен для медицинского применения в 1997 году.

Гипертония

Как и другие антагонисты рецепторов ангиотензина II, кандесартан показан для лечения артериальной гипертензии. Рандомизированные контролируемые исследования продемонстрировали, что кандесартан снижает число госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 40%).

Прегипертония

В ходе четырехлетнего рандомизированного контролируемого исследования кандесартан сравнивали с плацебо, чтобы выяснить, способен ли он предотвратить или отсрочить развитие выраженной гипертонии у людей с так называемой прегипертензией. В течение первых двух лет исследования половине участников давали кандесартан, а другой половине – плацебо; в этот период кандесартан снижал риск развития гипертонии почти на две трети. В последние два года исследования всех участников перевели на плацебо. К концу исследования кандесартан значительно снизил риск развития гипертонии более чем на 15%. Серьезные нежелательные явления были более частыми среди участников, получавших плацебо, чем среди тех, кто получал кандесартан.

Профилактика фибрилляции предсердий

В 2005 году результаты метаанализа показали, что блокаторы рецепторов ангиотензина и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента значительно снижают риск развития фибрилляции предсердий у пациентов с сопутствующей сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией левого желудочка. В частности, анализ исследования CHARM продемонстрировал эффективность кандесартана в снижении частоты новых случаев фибрилляции предсердий у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной функцией левого желудочка. Несмотря на то, что эти исследования показали потенциальное дополнительное преимущество кандесартана при использовании у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка, для дальнейшего изучения роли кандесартана в профилактике фибрилляции предсердий в других группах населения требуются дополнительные исследования.

Диабетическая ретинопатия

Использование антигипертензивных препаратов доказало способность замедлять прогрессирование диабетической ретинопатии; роль кандесартана в снижении прогрессирования при диабете 1 и 2 типа все еще остается предметом дискуссий. Результаты исследования 2008 года, проведенного на пациентах с диабетом 1 типа, показали отсутствие преимуществ от применения кандесартана для замедления прогрессирования диабетической ретинопатии по сравнению с плацебо. Препарат рекомендован в нескольких клинических рекомендациях для профилактики мигрени у взрослых, с различной степенью доказательности, однако требуются дальнейшие исследования на более широких группах пациентов.

Побочные эффекты

Как и другие препараты, ингибирующие систему ренин-ангиотензин, применение кандесартана беременными женщинами во втором или третьем триместре может привести к повреждению и, в некоторых случаях, к смерти развивающегося плода. Симптоматическая гипотензия может возникнуть у пациентов, принимающих кандесартан, при дегидратации или дефиците солей, а также при совместном применении с диуретиками. Возможно снижение скорости клубочковой фильтрации в почках; пациенты со стенозом почечных артерий могут быть подвержены повышенному риску. Может развиться гиперкалиемия; повышенный риск наблюдается у пациентов, одновременно принимающих спиронолактон или эплеренон. Анемия может возникнуть вследствие ингибирования системы ренин-ангиотензин. Как и другие блокаторы рецепторов ангиотензина, кандесартан в редких случаях может вызывать тяжелое поражение печени.

Химия и фармакокинетика

Кандесартан выпускается в форме циклогексил-1-гидроксиэтилкарбоната (цилексетила), известного как кандесартана цилексетил. Кандесартана цилексетил полностью метаболизируется эстеразами в стенке кишечника в процессе всасывания, превращаясь в активную форму кандесартана. На первом этапе каскадного механизма пролекарства карбонатная группа гидролизуется с выделением углекислого газа. Метаболитом на этом этапе является циклогексанол, который, будучи относительно нетоксичным, является преимуществом при разработке лекарственного средства. Другим аспектом каскадного пролекарства является молекула O-CH-CH3, которая превращается в уксусную кислоту – еще один продукт каскадной побочной реакции. Подобно информации, полученной о циклогексаноле, метаболит уксусной кислоты также относительно нетоксичен и, следовательно, представляет меньшую опасность при образовании в процессе фармакологического действия препарата. Использование пролекарственной формы повышает биодоступность кандесартана. Однако абсолютная биодоступность остается относительно низкой – от 15% (таблетки кандесартана цилексетила) до 40% (раствор кандесартана цилексетила). Его IC50 составляет 15 мкг/кг. Кандесартан не вводят в активной форме, поскольку применение пролекарства потребовало бы более высоких доз и сопровождалось бы неблагоприятным профилем побочных эффектов.

Исследования

Кандесартан изучается на предмет его нейропротекторных и противовоспалительных свойств. В ранней мышиной модели болезни Альцгеймера кандесартан значительно снизил амилоидную нагрузку и воспаление и рассматривается как потенциальное средство лечения ранней стадии болезни Альцгеймера. Исследования на крысах показали, что кандесартан может оказывать нейропротекторное действие, смягчая определенные центральные механизмы старения и сенесценции. Кандесартан также продемонстрировал некоторые возможные терапевтические применения в качестве антистрессового и анксиолитического средства. В двойном слепом, плацебо-контролируемом, рандомизированном исследовании кандесартан индуцировал регрессию гипертрофии левого желудочка и улучшил функцию левого желудочка и переносимость физических нагрузок без каких-либо побочных эффектов у пациентов с необструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

История

Японские ученые изучали соединение, известное как TCV 116 (кандесартан), на стандартных лабораторных крысах. Результаты исследований на животных, демонстрирующие эффективность соединения, были опубликованы в 1992–1993 годах, а пилотное исследование на людях – летом 1993 года.

Имена

Пролекарственный препарат кандесартан-цилексетил продается компаниями AstraZeneca и Takeda Pharmaceuticals, как правило, под торговыми названиями Blopress, Atacand, Amias и Ratacand. Он также доступен в виде генерических лекарственных средств.