Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Расстройство фазы сна, также известное как синдром продвинутой фазы сна (ASPD), или тип «продвинутой фазы» при расстройстве циркадного ритма сна, – это состояние, характеризующееся повторяющимся паттерном сонливости в ранний вечер (например, с 19:00 до 21:00) и очень ранним пробуждением утром (например, с 2:00 до 4:00). Это смещение фазы сна может нарушать привычный социальный и рабочий график, приводя к сокращению продолжительности сна и избыточной дневной сонливости.
Advanced Sleep Phase Disorder (ASPD), also known as the advanced sleep phase type (ASPT) of circadian rhythm sleep disorder, is a condition that is characterized by a recurrent pattern of early evening (e. g. 7 9 PM) sleepiness and very early morning awakening (e. g. 2 4 AM). This sleep phase advancement can interfere with daily social and work schedules, and results in shortened sleep duration and excessive daytime sleepiness.
Симптомы
Люди с антисоциальным расстройством личности сообщают о неспособности бодрствовать до привычного времени отхода ко сну, слишком быстром засыпании и/или в ранний вечер, а также о неспособности спать до желаемого времени пробуждения, испытывая раннюю утреннюю бессонницу. При синдроме продвинутой фазы сна уровень мелатонина и температура тела достигают пика на несколько часов раньше, чем у большинства людей. Для корректной диагностики эти симптомы должны сохраняться стабильными в течение значительного времени.
Individuals with ASPD report being unable to stay awake until conventional bedtime, falling asleep too quickly and/or early in the evening, and being unable to stay asleep until their desired waking time, experiencing early morning insomnia. When someone has advanced sleep phase disorder their melatonin levels and core body temperature cycle hours earlier than an average person. These symptoms must be present and stable for a substantial period of time to be correctly diagnosed.
Диагноз
У людей, проявляющих вышеуказанные симптомы, диагноз СРВП (синдрома отсроченной фазы сна) может быть поставлен с использованием различных методов и тестов. Специалисты по сну измеряют время засыпания и пробуждения пациента, время начала выработки мелатонина в условиях слабого освещения и оценивают результаты опросника Horne-Ostberg, определяющего утренний или вечерний тип личности. Специалисты по сну также могут провести полисомнографию для исключения других расстройств сна, таких как нарколепсия. При постановке диагноза также учитывается возраст пациента и его семейный анамнез. Предложены дополнительные методы лечения, такие как прием мелатонина в определенное время или использование снотворных препаратов, однако для определения их безопасности и эффективности необходимы дальнейшие исследования. В отличие от других расстройств сна, СРВП не обязательно нарушает нормальную работоспособность в течение дня, и некоторые пациенты могут не испытывать чрезмерной дневной сонливости. Социальные обязательства могут вынуждать человека засиживаться позже, чем требует его циркадный ритм, однако он все равно будет просыпаться очень рано. Если такой цикл сохраняется, это может привести к хроническому недосыпу и другим нарушениям сна.
Individuals expressing the above symptoms may be diagnosed with ASPD using a variety of methods and tests. Sleep specialists measure the patient's sleep onset and offset, dim light melatonin onset, and evaluate Horne Ostberg morningness eveningness questionnaire results. Sleep specialists may also conduct a polysomnography test to rule out other sleep disorders like narcolepsy. Age and family history of the patient is also taken into consideration. Additional methods of treatment, like timed melatonin administration or hypnotics have been proposed, but determining their safety and efficacy will require further research. Unlike other sleep disorders, ASPD does not necessarily disrupt normal functioning at work during the day and some patients may not complain of excessive daytime sleepiness. Social obligations may cause an individual to stay up later than their circadian rhythm requires, however, they will still wake up very early. If this cycle continues, it can lead to chronic sleep deprivation and other sleep disorders.
Эпидемиология
СРВП чаще встречается у людей среднего и пожилого возраста. Предполагаемая распространенность СРВП составляет около 1% среди взрослых среднего возраста, и считается, что она поражает мужчин и женщин в равной степени. Расстройство имеет выраженную семейную предрасположенность, при этом у 40–50% пациентов есть родственники с СРВП. Выявление двух различных генетических мутаций указывает на гетерогенность этого расстройства. Укороченный период, связанный с ФАСПС, приводит к сокращению периода активности, вызывая более раннее наступление и окончание сна. Это означает, что людям с ФАСПС необходимо ежедневно откладывать наступление и окончание сна, чтобы синхронизироваться с 24-часовым циклом. В праздничные и выходные дни, когда фаза сна у большинства людей смещается относительно рабочей фазы сна, у людей с ФАСПС наблюдается дальнейшее опережение фазы сна. Помимо необычного времени сна, пациенты с ФАСПС испытывают нормальное качество и продолжительность сна. Как и общая СРВП, этот синдром сам по себе не вызывает негативных последствий, однако лишение сна может быть вызвано социальными нормами, заставляющими людей откладывать сон до более социально приемлемого времени, что приводит к недосыпу из-за более раннего, чем обычно, пробуждения. Диагноз ФАСПС может быть подтвержден путем генетического секвенирования для выявления генетических мутаций, известных как причина расстройства. Лечение с помощью режима сна и бодрствования, а также светотерапии может быть использовано для попытки сдвинуть фазу сна к более привычному времени, однако лечение ФАСПС оказалось в основном неэффективным. Воздействие яркого света вечером (с 19:00 до 21:00), в период задержки, согласно кривой фазового сдвига в ответ на свет,
ASPD is more common among middle and older adults. The estimated prevalence of ASPD is about 1% in middle age adults, and is believed to affect men and women equally. The disorder has a strong familial tendency, with 40 50% of affected individuals having relatives with ASPD. The identification of two different genetic mutations suggests that there is heterogeneity of this disorder. The shortened period associated with FASPS results in a shortened period of activity, causing earlier sleep onset and offset. This means that individuals with FASPS must delay their sleep onset and offset each day in order to entrain to the 24 hour day. On holidays and weekends, when the average person's sleep phase is delayed relative to their workday sleep phase, individuals with FASPS experience further advance in their sleep phase. Aside from the unusual timing of sleep, FASPS patients experience normal quality and quantity of sleep. Like general ASPD, this syndrome does not inherently cause negative impacts, however, sleep deprivation may be imposed by social norms causing individuals to delay sleep until a more socially acceptable time, causing them to losing sleep due to earlier than usual wakeup time. Diagnosis of FASPS can be confirmed through genetic sequencing analysis by locating genetic mutations known to cause the disorder. Treatment with sleep and wake scheduling and bright light therapy can be used to try to delay sleep phase to a more conventional time frame, however treatment of FASPS has proven largely unsuccessful. Bright light exposure in the evening (between 7:00 and 9:00), during the delay zone as indicated by the phase response curve to light,
В 2001 году исследовательская группа Филлис К. Зи фенотипически охарактеризовала дополнительную семью, страдающую АСПС. В исследовании был проведен анализ паттернов сна и бодрствования, суточных предпочтений (с использованием опросника Хорна – Остберга) и составлена родословная пострадавшей семьи. В соответствии с установленными критериями АСПС, оценка архитектуры сна показала, что опережение фазы сна обусловлено изменением циркадных ритмов, а не экзогенным (т.е. внешне вызванным) нарушением гомеостаза сна – механизма регуляции сна. Кроме того, выявленная семья была той, в которой в каждом поколении был человек, страдающий АСПС; в соответствии с более ранними работами группы Птачека, эта закономерность указывает на то, что фенотип наследуется как одногенное аутосомно-доминантное заболевание. В 2001 году исследовательские группы Птачека и Ин Хуэй Фу опубликовали генетический анализ пациентов с опережением фазы сна, указывающий на мутацию в области связывания CK1 гена PER2, приводящую к поведенческому фенотипу ФАСПС. ФАСПС – первое заболевание, которое напрямую связывает известные гены основных часов с нарушениями циркадного сна у человека. Поскольку мутация PER2 не является единственной причиной ФАСПС, текущие исследования продолжают оценивать случаи с целью выявления новых мутаций, способствующих развитию расстройства.
In 2001, the research group of Phyllis C. Zee phenotypically characterized an additional family affected with ASPS. This study involved an analysis of sleep/wake patterns, diurnal preferences (using a Horne Östberg questionnaire), and the construction of a pedigree for the affected family. Consistent with established ASPS criteria, the evaluation of subject sleep architecture indicated that the advanced sleep phase was due to an alteration of circadian timing rather than an exogenous (i. e. externally derived) disruption of sleep homeostasis, a mechanism of sleep regulation. Furthermore, the identified family was one in which an ASPS affected member was present in every generation; consistent with earlier work done by the Ptáček group, this pattern suggests that the phenotype segregates as a single gene with an autosomal dominant mode of inheritance. In 2001, the research groups of Ptáček and Ying Hui Fu published a genetic analysis of subjects experiencing the advanced sleep phase, implicating a mutation in the CK1 binding region of PER2 in producing the FASPS behavioral phenotype. FASPS is the first disorder to link known core clock genes directly with human circadian sleep disorders. As the PER2 mutation is not exclusively responsible for causing FASPS, current research has continued to evaluate cases in order to identify new mutations that contribute to the disorder.
Механизмы (Per2 и CK1)
Через два года после сообщения об обнаружении FASPS, группы Птачека и Фу опубликовали результаты анализа генетического секвенирования семьи с FASPS. Они картировали локус FASPS на хромосому 2q, где в то время было доступно очень мало данных секвенирования генома человека. Таким образом, они идентифицировали и секвенировали все гены в критическом интервале. Одним из них был Period2 (Per2) – ген млекопитающих, достаточный для поддержания циркадных ритмов. Секвенирование гена hPer2 («h» обозначает человеческий штамм, в отличие от штаммов дрозофилы или мыши) выявило точечную мутацию серина на глицин в домене связывания казеинкиназы I (CK1) белка hPER2, что привело к гипофосфорилированию hPER2 in vitro. Это согласуется с исследованиями роли CK1ɛ (уникального члена семейства CK1) в TTFL у млекопитающих, и были проведены дальнейшие исследования, посвященные конкретным областям транскрипта Per2. В 2005 году лаборатории Фу и Птачека сообщили об обнаружении мутации в CKIδ (функционально избыточной формы CK1ɛ в процессе фосфорилирования PER2), также вызывающей FASPS. Миссенс-мутация A в G привела к замене треонина на аланин в белке. Эта мутация препятствовала нормальному фосфорилированию PER2. Подтверждением того, что мутация в связывающем домене PER2 и мутация в CKIδ являются причинами FASPS, служит отсутствие фенотипа FASPS у диких особей, наблюдаемое изменение циркадного фенотипа у этих мутантных особей in vitro и отсутствие этих мутаций у всех проверенных контрольных субъектов. Фруктовые мухи и мыши, генетически модифицированные для несения человеческой мутации, также демонстрировали аномальные циркадные фенотипы, хотя у мутантных мух циркадный период был удлинен, а у мутантных мышей – укорочен.
Two years after reporting the finding of FASPS, Ptáček's and Fu's groups published results of genetic sequencing analysis on a family with FASPS. They genetically mapped the FASPS locus to chromosome 2q where very little human genome sequencing was then available. Thus, they identified and sequenced all the genes in the critical interval. One of these was Period2 (Per2) which is a mammalian gene sufficient for the maintenance of circadian rhythms. Sequencing of the hPer2 gene ('h' denoting a human strain, as opposed to Drosophila or mouse strains) revealed a serine to glycine point mutation in the Casein Kinase I (CK1) binding domain of the hPER2 protein that resulted in hypophosphorylation of hPER2 in vitro. This is consistent with studies of the role of CK1ɛ (a unique member of the CK1 family) in the TTFL in mammals and more studies have been conducted looking at specific regions of the Per2 transcript. In 2005, Fu's and Ptáček's labs reported discovery of a mutation in CKIδ (a functionally redundant form of CK1ɛ in the phosphorylation process of PER2) also causing FASPS. An A to G missense mutation resulted in a threonine to alanine alteration in the protein. This mutation prevented the proper phosphorylation of PER2. The evidence for both a mutation in the binding domain of PER2 and a mutation in CKIδ as causes of FASPS is strengthened by the lack of the FASPS phenotype in wild type individuals and by the observed change in the circadian phenotype of these mutant individuals in vitro and an absence of said mutations in all tested control subjects. Fruit flies and mice engineered to carry the human mutation also demonstrated abnormal circadian phenotypes, although the mutant flies had a long circadian period while the mutant mice had a shorter period.