Антифосфолипидный синдром и волчаночный антикоагулянт: диагностика и клиническое значение.

Введение

Антифосфолипидный антикоагулянт – это иммуноглобулин, который связывается с фосфолипидами и белками, ассоциированными с клеточной мембраной. Его название является частично ошибочным, поскольку in vivo это фактически протромботическое антитело. Название происходит от его свойств, проявляющихся in vitro, где эти антитела удлиняют время коагуляции в лабораторных тестах, таких как активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT). Предполагается, что антитела вмешиваются во взаимодействие фосфолипидов, используемых для индуцирования коагуляции in vitro. In vivo антитела, как считается, взаимодействуют с фосфолипидами мембраны тромбоцитов, усиливая их адгезию и агрегацию, что и обуславливает протромботические характеристики in vivo. Впервые это состояние было описано гематологом К. Локардом Конли в 1952 году.

Показания для тестирования

Основным показанием для исследования на наличие антикоагулянтов волчанки является подозрение на антифосфолипидный синдром, основными проявлениями которого являются тромбозы (образование сгустков крови) в артериях и венах, а также осложнения беременности, такие как выкидыш, мертворождение, преждевременные роды и тяжелая преэклампсия. При подозрении на антифосфолипидный синдром, исследование на антикоагулянты волчанки обычно проводится одновременно с определением антител к апопротеину В и антикардиолипиновым антителам. Для установления диагноза требуется наличие одного клинического признака (т.е. тромбоза или осложнения беременности) и двух положительных результатов анализа крови, полученных с интервалом не менее трех месяцев, которые выявляют хотя бы один из трех типов антител. Исследование на антикоагулянты волчанки также может быть показано при необъяснимо удлиненном времени aPTT. Тест с плазмой обычно входит в начальную диагностику удлиненного aPTT. В ходе теста плазму пациента смешивают с нормальной плазмой, собранной от нескольких доноров, и повторно оценивают время свертывания. Если присутствует ингибитор свертывания, такой как антикоагулянт волчанки, он будет взаимодействовать с нормальной плазмой, и время свертывания, как правило, останется удлиненным. Однако, если время свертывания смешанной плазмы приближается к норме, наличие ингибитора, такого как антикоагулянт волчанки, менее вероятно, и это скорее указывает на дефицит фактора свертывания (который компенсируется нормальной плазмой). В случае коррекции времени свертывания в тесте с плазмой часто используют более низкую концентрацию нормальной плазмы, например, соотношение 4:1 (в 4 раза больше плазмы пациента, чем нормальной плазмы), поскольку некоторые исследования показывают, что этот метод более чувствителен к выявлению слабо выраженных антикоагулянтов волчанки, концентрации или активности которых недостаточно для влияния на смесь 1:1. Однако, только у 60% пациентов с антикоагулянтами волчанки наблюдается как удлиненное время aPTT, так и коррекция времени свертывания в тесте с плазмой, что делает его недостаточным для использования в качестве единственного теста при высоком подозрении на антифосфолипидный синдром. Таким образом, для выявления антикоагулянтов волчанки при сохранении высокого подозрения и/или для определения антикоагулянтов волчанки как причины аномального результата теста с плазмой обычно проводят один или несколько из следующих тестов: функциональные тесты свертывания, чувствительные к фосфолипидам, такие как время разбавленного яда гремучей змеи Рассела или время свертывания каолина. В качестве дополнительного подтверждения проводят второй тест с добавлением избыточного количества фосфолипидов, что приводит к нормализации удлиненного времени свертывания (концептуально известное как "нейтрализация фосфолипидами"), подтверждая диагноз антикоагулянта волчанки. Люпусочувствительный aPTT, существует множество вариантов которого, но общим для всех является повышенная чувствительность к удлинению времени свертывания в присутствии антикоагулянтов волчанки по сравнению с обычным aPTT. Гексагональная (II) фаза нейтрализации фосфолипидами, при которой фосфолипиды специфически нейтрализуют антикоагулянты волчанки, поэтому нормализация aPTT после их добавления указывает на наличие антикоагулянтов волчанки.

The main indication for testing for lupus anticoagulant is a suspected antiphospholipid syndrome, whose main manifestations are blood clots (thrombosis) in both arteries and veins as well as pregnancy related complications such as miscarriage, stillbirth, preterm delivery, and severe preeclampsia. In a suspected antiphospholipid syndrome, lupus anticoagulant is generally tested in conjunction with anti apolipoprotein antibodies and anti cardiolipin antibodies, and diagnostic criteria require one clinical event (i. e. thrombosis or pregnancy complication) and two positive blood test results spaced at least three months apart that detect at least one of the three types of antibodies. Testing for lupus anticoagulant can also be indicated by a prolonged aPTT test that is unexplained. A mixing test is generally in the initial workup of a prolonged aPTT. In a mixing test, patient plasma is mixed with normal pooled plasma and the clotting is reassessed. If a clotting inhibitor such as a lupus anticoagulant is present, the inhibitor will interact with the normal pooled plasma and the clotting time will generally remain abnormal. However, if the clotting time of the mixed plasma corrects towards normal, the presence of an inhibitor such as the lupus anticoagulant is less likely, instead indicating a deficient quantity of clotting factor (that is replenished by the normal plasma). In case of a corrected mixing test, a lower dose of normal pooled plasma is often used, such as a 4:1 mix (4 times as much patient plasma than normal pooled plasma), as some studies suggest that this method is more sensitive for the detection of a weak lupus anticoagulant that is not enough prevalent or potent to affect a 1:1 mix. However, only about 60 per cent of patients with lupus anticoagulants have a both a prolonged APTT and APTT mix, making it unsuitable as the only test in case of a high suspicion of the antiphospholipid syndrome. Thus, one or more of the following tests are generally performed to detect lupus anticoagulant if a high suspicion remains, and/or specify lupus anticoagulant as the cause of an abnormal mixing test:
Phospholipid sensitive functional clotting testing, such as the dilute Russell's viper venom time, or the Kaolin clotting time. As a further confirmation, a second test with the addition of excess phospholipid will correct the prolongation (conceptually known as "phospholipid neutralization"), confirming the diagnosis of a lupus anticoagulant. Lupus sensitive aPTT, of which many variants exist, but have the common feature of having a greater sensitivity of becoming prolonged in the presence of lupus anticoagulant compared to a regular aPTT. Hexagonal (II) phase phospholipid neutralization, wherein such phospholipids specifically neutralize lupus anticoagulant, so a normalization of aPTT after adding it specifically indicates the presence lupus anticoagulants.

Лечение

Лечение волчаночного антикоагулянта обычно проводится на фоне документированного тромбоза, такого как флебит конечностей или тромбоз дюральных синусов. Пациенты с подтвержденным (то есть, выявленным как минимум дважды) волчаночным антикоагулянтом и в анамнезе с тромбозом должны рассматриваться как кандидаты на пожизненную антикоагулянтную терапию. Пациентам без анамнеза тромбоза при наличии волчаночного антикоагулянта, вероятно, требуется наблюдение. Современные данные свидетельствуют о том, что риск рецидива тромбоза у пациентов с антифосфолипидными антителами повышен, независимо от того, определяется ли уровень этих антител серологическими или функциональными методами. Критерии Саппоро устанавливают, что для диагностики антифосфолипидного синдрома необходимо положительные результаты как серологических, так и функциональных тестов. Выкидыши могут быть более частыми у пациентов с волчаночным антикоагулянтом. Некоторые из этих выкидышей потенциально можно предотвратить назначением аспирина и нефракционированного гепарина. Более глубокое понимание вопроса можно получить из базы данных систематических обзоров Кокрана. Тромбоз лечится антикоагулянтами (НМГ и варфарином).