Введение

Медикамент и метаболит холестерина

Урсодезоксихолевая кислота (UDCA), также известная как урсодиол, — это вторичная желчная кислота, образующаяся у человека и большинства других видов в результате метаболизма, осуществляемого кишечными бактериями. В некоторых видах она синтезируется в печени и впервые была выделена из желчи медведей рода Ursus, от которого и произошло её название. В очищенном виде она применяется для лечения или профилактики ряда заболеваний печени или желчевыводящих путей. Она доступна в виде генерического препарата.

Медицинское применение

УДХК (урсодезоксихолевая кислота) используется в качестве медицинской терапии при желчнокаменной болезни (холелитиазе) и для лечения желчного осадка (желчного шлама). УДХК способствует снижению насыщенности желчи холестерином и приводит к постепенному растворению холестериновых камней.

Первичный желчный холангит

УДХК используется в терапии первичного билиарного холангита (PBC; ранее известный как первичный билиарный цирроз), где он может приводить к улучшению показателей биомаркеров. Метаанализы выявили противоречивые результаты относительно влияния на смертность. Однако, анализы, исключающие исследования короткой продолжительности (т.е. менее 2 лет), продемонстрировали преимущество в выживаемости и обычно считаются более клинически значимыми. Систематический обзор Кокрана 2012 года не выявил значимого преимущества в снижении смертности, частоты трансплантации печени, зуда или утомляемости. Урсодиол и обетихолевая кислота одобрены FDA для лечения первичного билиарного холангита.

Первичный склерозирующий холангит

Применение УДХК (урсодезоксихолевой кислоты) связано с улучшением показателей биохимических анализов крови, характеризующих функцию печени, которые не всегда отражают улучшение состояния заболевания печени. ВОЗ не рекомендует использовать УДХК при первичном склерозирующем холангите в дозах, превышающих одобренные 13–15 мг/кг/сутки. Доза УДХК 28–30 мг/кг/сутки увеличивает риск смерти и необходимость трансплантации печени в 2,3 раза у пациентов с первичным склерозирующим холангитом, несмотря на снижение активности печеночных ферментов.

Интрагепатическая холестаза беременности

УДХК (урсодезоксихолевая кислота) применяется при внутрипеченочном холестазе беременных. УДХК облегчает зуд у матери и может снизить частоту преждевременных родов. Влияние на внутриутробную гипоксию плода и другие неблагоприятные исходы, вероятно, будет незначительным.

Холестаз

Употребление UDCA у детей не одобрено, поскольку его безопасность и эффективность не были установлены. Накапливаются данные, свидетельствующие о неэффективности и небезопасности урсодезоксихолевой кислоты, а также о связи ее применения со значительным риском заболеваемости и смертности при неонатальном гепатите и неонатальном холестазе.

Другие условия

UDCA был предложен в качестве адекватного лечения гастрита, вызванного желчным рефлюксом. При кистозном фиброзе недостаточно данных, чтобы оправдать рутинное применение УДКА, особенно учитывая отсутствие доступных данных о долгосрочных исходах, таких как смерть или необходимость трансплантации печени. УДКА также оказался неэффективным при неалкогольной жировой болезни печени и при синдромах с дефицитом желчных протоков печени. Он противопоказан при обструкции желчных путей, например, при атрезии желчных путей. Он неэффективен при отторжении аллотрансплантата печени и при болезни "трансплантат против хозяина", поражающей печень.

Побочные эффекты

Диарея была наиболее частым нежелательным явлением, наблюдавшимся в клинических исследованиях УДХК (урсодезоксихолевой кислоты) при растворении желчных камней, возникая в 2–9% случаев, что реже, чем при терапии хенодезоксихолевой кислотой. Бактериальное превращение УДХК в хенодезоксихолевую кислоту может быть причиной этого побочного эффекта. В клинических исследованиях у пациентов с первичным билиарным холангитом (ПБХ) иногда сообщалось о боли в правом подреберье и усилении зуда. Дополнительные симптомы могут включать вздутие живота, увеличение массы тела и, эпизодически, истончение волос.

Холеретические эффекты

Первичные желчные кислоты вырабатываются печенью и хранятся в желчном пузыре. При секреции в кишечник первичные желчные кислоты могут метаболизироваться кишечными бактериями во вторичные желчные кислоты. Первичные и вторичные желчные кислоты способствуют перевариванию жиров в организме. Урсодезоксихолевая кислота помогает регулировать уровень холестерина, снижая скорость всасывания холестерина в кишечнике и разрушая мицеллы, содержащие холестерин. Препарат уменьшает всасывание холестерина и применяется для растворения холестериновых желчных камней у пациентов, которым требуется альтернатива хирургическому лечению. В развитии холестатических заболеваний печени задействовано множество механизмов.

Иммуномодулирующее действие

Также экспериментально было показано, что урсодезоксихолевая кислота подавляет иммунный ответ, в том числе фагоцитоз иммунных клеток. Длительное воздействие и/или повышенные дозы системной (распространяющейся по всему организму, а не только в пищеварительной системе) урсодезоксихолевой кислоты могут быть токсичными.

Противовоспалительные эффекты

Установлено, что урсодезоксихолевая кислота оказывает противовоспалительное и защитное действие на эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта человека. Она связана с регуляцией иммунорегуляторных ответов посредством регуляции цитокинов, антимикробных пептидов дефензинов и активно участвует в ускорении регенерации тканей в толстой кишке. Более того, показано, что эффекты урсодезоксихолевой кислоты проявляются и за пределами эпителиальных клеток. В то время как некоторые желчные кислоты, такие как дезоксихолевая кислота, известны как промоторы опухолей толстой кишки, другие, например урсодезоксихолевая кислота, предположительно обладают химиопрофилактическими свойствами, возможно, за счет индуцирования клеточной дифференцировки и/или клеточного старения в эпителиальных клетках толстой кишки.

Химия

Урсодезоксихолевая кислота является эпимером хенодезоксихолевой кислоты, обладающей сходным желчегонным действием и более широким распространением в различных видах. Однако, хенодезоксихолевая кислота переносится людьми хуже и не проявляет иммуномодулирующих или химиопротекторных свойств. Обе кислоты являются 7-гидроксильными производными дезоксихолевой кислоты, но в урсодезоксихолевой кислоте гидроксильная группа находится в бета-, а не в альфа-положении.

Промышленное производство

УДХК чаще всего производят из холевой кислоты (CA), получаемой из желчи крупного рогатого скота, являющейся побочным продуктом мясной промышленности. Текущий выход этого полусинтеза составляет около 30%.

Имена

Термин происходит от латинского существительного *ursus*, означающего медведя, так как медвежья желчь содержит данное вещество. Самое раннее упоминание об УДХК в PubMed датируется 1957 годом под альтернативным написанием "урсодезоксихолевая кислота" в небольшом клиническом исследовании. Урсодезоксихолевая кислота (заявка подана компанией Allergan) была одобрена для применения в Соединенных Штатах в декабре 1987 года и получила статус лекарственного средства-сироты.