Введение
Энзим, участвующий в продукции эстрогенов
Ароматаза, также называемая эстроген-синтетазой или эстроген-синтазой, – это фермент, ответственный за ключевой этап в биосинтезе эстрогенов. Это CYP19A1, представитель суперсемейства цитохрома P450, которые являются монооксигеназами, катализирующими множество реакций, участвующих в стероидогенезе. В частности, ароматаза отвечает за ароматизацию андрогенов в эстрогены. Фермент ароматаза обнаруживается во многих тканях, включая половые железы (гранулезные клетки), мозг, жировую ткань, плаценту, кровеносные сосуды, кожу и кости, а также в тканях эндометриоза, миомы матки, рака молочной железы и рака эндометрия. Она является важным фактором в половом развитии.
Выражение
Ароматаза экспрессируется в гонадах, плаценте, мозге, жировой ткани, костях и других тканях. В печени взрослых людей её обнаруживают в очень малых количествах.
Генемика
Ген экспрессирует два варианта транскриптов. У человека ген CYP19, расположенный на хромосоме 15q21.1, кодирует ароматазу. Ген содержит девять кодирующих экзонов и несколько альтернативных некодирующих первых экзонов, регулирующих тканеспецифическую экспрессию. CYP19 обнаружен у ранне дивергирующего хордового животного – бесчерепного амфиокса (флоридского ланцета, Branchiostoma floridae), но отсутствует у более ранне дивергирующего туниката Ciona intestinalis. Таким образом, ген ароматазы эволюционировал на ранних этапах эволюции хордовых и, по всей видимости, отсутствует у беспозвоночных, не относящихся к хордовым (например, насекомых, моллюсков, иглокожих, губок, кораллов). Однако, эстрогены могут синтезироваться в некоторых из этих организмов посредством других, неизвестных механизмов.
Активность
Активность ароматазы повышается с возрастом, ожирением, инсулином, гонадотропинами и алкоголем. Она также усиливается в определенных эстрогенозависимых локальных тканях, расположенных вблизи тканей молочной железы, при раке эндометрия, эндометриозе и миоме матки. Кроме того, она чувствительна к воздействию факторов окружающей среды, особенно температуры. У видов, у которых пол определяется температурой, ароматаза экспрессируется в большем количестве при температурах, приводящих к рождению самок.
Роль в нейропротекции
Ароматаза в мозге обычно экспрессируется только в нейронах. Однако, после проникающего повреждения мозга как у мышей, так и у зебровых амадин, было показано, что она экспрессируется в астроцитах. Также было показано, что она снижает апоптоз после повреждения мозга у зебровых амадин. Считается, что это обусловлено нейропротекторным действием эстрогенов, включая эстрадиол. Исследования выявили, что два провоспалительных цитокина, интерлейкин 1β (IL 1β) и интерлейкин 6 (IL 6), ответственны за индукцию экспрессии ароматазы в астроцитах после проникающего повреждения мозга у зебровых амадин.
синдром избыточного количества ароматазы
Ряд исследователей сообщали о достаточно редком синдроме, связанном с избыточной активностью ароматазы. У мальчиков он проявляется гинекомастией, а у девочек – преждевременным половым созреванием и гигантомастией. У обоих полов раннее закрытие эпифизарных зон роста приводит к низкорослости. Это состояние вызвано мутациями в гене CYP19A1, кодирующем ароматазу. Оно наследуется по аутосомно-доминантному типу. Предполагалось, что фараон Эхнатон и другие члены его семьи страдали этим заболеванием, однако более современные генетические исследования опровергают это. Это одна из причин семейного преждевременного полового созревания – состояния, впервые описанного в 1937 году.
синдром дефицита ароматазы
Этот синдром обусловлен мутацией гена CYP19 и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Накопление андрогенов во время беременности может привести к вирилизации девочек при рождении (мальчики не поражаются). У девочек будет первичная аменорея. Люди обоих полов будут высокого роста, поскольку недостаток эстрогена препятствует закрытию эпифизарных зон роста.
Фармацевтические ингибиторы ароматазы
Ингибиторы ароматазы, блокирующие выработку эстрогена у женщин в постменопаузе, стали эффективным средством в лечении пациенток с раком молочной железы, у которых опухоль оказалась эстроген-чувствительной. К ингибиторам, применяемым в настоящее время в клинической практике, относятся анастрозол, экземестан и летрозол. Ингибиторы ароматазы также начинают назначать мужчинам, получающим тестостеронозаместительную терапию, для предотвращения резкого повышения уровня эстрогена после введения тестостерона в организм.