1,3-Диполярное циклоприсоединение: Механизм и применение

Введение

Тип перициклической химической реакции.

1,3-диполярная циклоаддиция – это химическая реакция между 1,3-диполем и диполярофилом с образованием пятичленного кольца. Первые 1,3-диполярные циклоаддиции были описаны в конце XIX – начале XX века, после открытия 1,3-диполей. Механистическое изучение и синтетическое применение были разработаны в 1960-х годах, главным образом благодаря работам Рольфа Хюйсгена. Поэтому реакцию иногда называют циклоаддицией Хюйсгена (этот термин часто используется для обозначения 1,3-диполярной циклоаддиции между органическим азидом и алкином с образованием 1,2,3-триазола). 1,3-диполярная циклоаддиция является важным методом регио- и стереоселективного синтеза пятичленных гетероциклов и их производных, образованных при раскрытии цикла. Диполярофилом обычно выступают алкен или алкин, но это могут быть и другие π-системы. При использовании алкина в качестве диполярофила обычно образуются ароматические кольца.

Обзор механизма

Первоначально два предложенных механизма описывают 1,3-диполярную циклоаддицию: во-первых, согласованный перициклический механизм циклоаддиции, предложенный Рольфом Хьюсгеном; и во-вторых, ступенчатый механизм, включающий дирадикальный интермедиат, предложенный Файрстоном. После долгих дискуссий первое предложение теперь общепринято – 1,3-диполь реагирует с диполярофилом согласованно, часто асинхронно и с соблюдением правил симметрии π4s + π2s, через термическое шестиэлектронное ароматическое переходное состояние Геккеля. Однако существуют отдельные примеры ступенчатого механизма для реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения тиокарбонил-илидов и оксидов нитрила, протекающих без катализатора.

Перициклический механизм

Хуисген исследовал ряд циклоприсоединений между 1,3-диполярными диазосоединениями и различными диполофильными алкенами. 1,3-Диполи, содержащие элементы более высоких периодов, такие как сера или фосфор, также известны, но используются менее часто. Резонансные структуры можно представить для делокализации как отрицательных, так и положительных зарядов на любой конец 1,3-диполя (см. схему ниже). Более точным методом описания электронного распределения в 1,3-диполе является определение основного резонансного вклада на основе экспериментальных или теоретических данных, таких как измерения дипольного момента или расчеты. Например, диазометан проявляет наибольший отрицательный заряд на терминальном атоме азота, а гидразойная кислота – на внутреннем атоме азота. Следовательно, эта двойственность означает, что концы 1,3-диполя могут рассматриваться одновременно как нуклеофильные и электрофильные. Степень нуклеофильности и электрофильности на каждом конце можно оценить с помощью граничных молекулярных орбиталей, которые можно получить расчетным путем. Как правило, атом с наибольшим орбитальным коэффициентом в HOMO выступает в роли нуклеофила, а атом в LUMO – в роли электрофила. Наиболее нуклеофильный атом обычно, но не всегда, является наиболее электронно-насыщенным атомом. В 1,3-диполярных циклоприсоединениях природа диполярной диполофильной пары определяет, будет ли преобладать HOMO или LUMO характер 1,3-диполя (см. обсуждение граничных молекулярных орбиталей ниже).

Диполарофилы

Наиболее часто используемыми диполярофилами являются алкены и алкины. Диполярофилы, содержащие гетероатомы, такие как карбонильные соединения и имины, также могут вступать в 1,3-диполярную циклоаддицию. Другие примеры диполярофилов включают фуллерены и нанотрубки, которые могут вступать в 1,3-диполярную циклоаддицию с азометинилидом в реакции Прато.

Эффекты растворителя

1,3-Диполярные циклоприсоединения испытывают очень незначительное влияние растворителя, поскольку как реагенты, так и переходные состояния обычно неполярны. Например, скорость реакции между фенилдиазометаном и этилакрилатом или норборненом (см. схему ниже) изменяется лишь в небольшой степени при изменении растворителей от циклогексана до метанола. Отсутствие влияния растворителя в 1,3-диполярном циклоприсоединении наглядно демонстрируется в реакции между энаминами и диметилдиазомалонатом (см. схему ниже). Полярная реакция – нуклеофильное присоединение N-циклопентенилпирролидина к диазосоединению – протекает в 1500 раз быстрее в полярном ДМСО, чем в неполярном декалине. С другой стороны, близкий аналог этой реакции, 1,3-диполярное циклоприсоединение N-циклогексенилпирролидина к диметилдиазомалонату, ускоряется лишь в 41 раза в ДМСО по сравнению с декалином.

Теория молекулярных орбит

1,3 Диполярные циклоприсоединения являются перициклическими реакциями, подчиняющимися правилам Дьюара-Циммермана и правилам Вудварда-Хоффмана. Согласно теории Дьюара-Циммермана, реакция протекает через 5-центровое, без узлов, 6-электронное состояние перехода Геккеля для данной молекулярно-орбитальной диаграммы. Однако каждому орбитальному может быть произвольно присвоен знак, что приводит к одному и тому же результату. Согласно теории Вудварда-Хоффмана, граничные молекулярные орбитали (FMO) 1,3-диполя и диполярофила перекрываются в симметрически допустимом режиме π4s + π2s. Такое перекрытие орбиталей может быть реализовано тремя способами: типов I, II и III. Преобладающим является путь с наименьшей разницей энергий между ВНОО и ННОО.

Тип I

Диполь имеет высоко расположенную ВАМО, которая перекрывается с НСМО диполофила. Диполи этого класса называют диполями, контролируемыми ВАМО, или нуклеофильными диполями, к которым относятся азометинилид, карбонилид, нитрилилид, азометинимин, карбонилимин и диазоалкан. Эти диполи легко присоединяются к электрофильным алкенам. Электроноакцепторные группы (EWG) на диполофиле ускоряют реакцию, понижая НСМО, а электронодонорные группы (EDG) замедляют реакцию, повышая ВАМО. Например, шкала реакционной способности диазометана по отношению к ряду диполофилов представлена на схеме ниже. Диазометан реагирует с электронодефицитным этилакрилатом более чем в миллион раз быстрее, чем с электроноизбыточным бутилвиниловым эфиром. Этот тип реакции напоминает нормальную реакцию Дильса-Альдера с нормальным электронным требованием, в которой ВАМО диена взаимодействует с НСМО диенофила.

Тип II

HOMO диполя может взаимодействовать с LUMO диполофила; альтернативно, HOMO диполофила может взаимодействовать с LUMO диполя. Такое двустороннее взаимодействие возникает из-за схожего энергетического разрыва в обоих направлениях. Диполи этого класса называют диполями, контролируемыми HOMO и LUMO, или амбифильными диполями, к которым относятся нитрилимиды, нитроны, карбонилоксиды, нитрилоксиды и азиды. Любой заместитель в диполофиле ускоряет реакцию, уменьшая энергетический разрыв между взаимодействующими орбиталями; то есть, электроноакцепторная группа (EWG) понижает энергию LUMO, а электронодонорная группа (EDG) повышает энергию HOMO. Например, азиды реагируют с различными диполофилами, богатыми и бедными электронами, с сопоставимой реакционной способностью (см. шкалу реакционной способности ниже).

Тип III

Диполь имеет низко расположенный LUMO, который перекрывается с HOMO диполофила (указано красными пунктирными линиями на диаграмме). Диполи этого класса называют диполями, контролируемыми LUMO, или электрофильными диполями, к которым относятся оксид азота и озон. Электроноакцепторные группы на диполофиле замедляют реакцию, а электронодонорные группы – ускоряют. Например, озон реагирует с богатым электронами 2-метилпропеном примерно в 100 000 раз быстрее, чем с бедным электронами тетрахлорэтиленом (см. шкалу реакционной способности ниже). Этот тип реакции напоминает реакцию Дильса-Альдера с обратным электронным требованием, в которой LUMO диена взаимодействует с HOMO диенофила.

Реактивность

Концертированные процессы, такие как циклоприсоединение 1,3, требуют высоко упорядоченного переходного состояния (высокая отрицательная энтропия активации) и лишь умеренных энергетических затрат. Эксперименты по конкурентным реакциям показали, что относительные скорости присоединения в различных реакциях циклоприсоединения позволяют сделать общие выводы о факторах, влияющих на реакционную способность. Конъюгация, особенно с ароматическими группами, повышает скорость реакции за счет стабилизации переходного состояния. В ходе реакции две сигма-связи формируются с разной скоростью, что может приводить к возникновению частичных зарядов в переходном состоянии, которые могут стабилизироваться за счет распределения заряда по конъюгированным заместителям. Более поляризуемые диполярофилы более реакционноспособны, поскольку их диффузные электронные облака лучше подходят для инициирования потока электронов. Диполярофилы с высокой угловой деформацией более реакционноспособны из-за повышенной энергии основного состояния. Увеличение стерических затруднений в переходном состоянии, вызванное незамещенными реагентами, значительно снижает скорость реакции. Гетеродиполярофилы присоединяются медленнее или вообще не присоединяются по сравнению с C,C-диполярофилами из-за меньшего выигрыша энергии сигма-связи, компенсирующего потерю пи-связи в переходном состоянии. Изомерия диполярофила влияет на скорость реакции из-за стерических эффектов. Транс-изомеры более реакционноспособны (транс-стильбен присоединяется к дифенил(нитрилимиду) в 27 раз быстрее, чем цис-стильбен), поскольку в ходе реакции угол связи 120° уменьшается до 109°, что приводит к сближению и усилению стерического взаимодействия цис-заместителей.

Стереоспецифичность

1,3-диполярные циклоприсоединения обычно приводят к сохранению конфигурации как 1,3-диполя, так и диполярофила. Такая высокая степень стереоспецифичности служит весомым аргументом в пользу согласованного механизма реакции по сравнению с пошаговым. Однако, как уже упоминалось, многие примеры демонстрируют, что реакции протекают по пошаговому механизму, проявляя частичную или полную потерю стереоспецифичности.

Что касается диполорофила

Cis-заместители на диполарофильном алкене сохраняют цис-конфигурацию, а транс-заместители – транс-конфигурацию в образовавшемся пятичленном циклическом соединении (см. схему ниже).

По отношению к диполю

В целом, стереохимия диполя обычно не имеет большого значения, поскольку лишь немногие диполи способны образовывать стереогенные центры, а резонансные структуры обеспечивают вращение связей, что приводит к размытию стереохимии. Однако исследования азиметин-илидов показали, что циклоприсоединение также является стереоспецифичным по отношению к дипольному компоненту. Диастереочистые азиметин-илиды генерируются при электроциклическом раскрытии кольца азиридинов, а затем быстро реагируют с сильными диполярофилами до того, как произойдет вращение связей (см. схему ниже). При использовании более слабых диполярофилов связи в диполе успевают вращаться, что снижает стереоспецифичность циклоприсоединения. Все эти результаты в совокупности подтверждают, что 1,3-диполярное циклоприсоединение является стереоспецифичным, обеспечивая сохранение конфигурации как 1,3-диполя, так и диполярофила.

Диастрономическая селективность

Когда в ходе реакции образуется два или более стереоцентров, могут быть получены диастереомерные переходные состояния и продукты. В циклоприсоединении Дильса-Альдера обычно наблюдается эндодиастереоселективность, обусловленная вторичными орбитальными взаимодействиями. Однако в 1,3-диполярных циклоприсоединениях на диастереоселективность влияют две силы: притягательное π-взаимодействие (аналогичное вторичным орбитальным взаимодействиям в циклоприсоединении Дильса-Альдера) и отталкивающее стерическое взаимодействие. К сожалению, эти две силы часто компенсируют друг друга, что приводит к низкой диастереоселективности в 1,3-диполярном циклоприсоединении. Ниже приведены примеры 1,3-диполярных циклоприсоединений с диастереоселективностью, контролируемой субстратом. Первый пример – реакция между и метилакрилатом. В переходном состоянии фенильная и метилоксикарбонильная группы складываются, образуя цис-замещение как единственный конечный продукт – пирролин. Это благоприятное π-взаимодействие компенсирует стерическое отталкивание между фенильной и метилоксикарбонильной группами. Второй пример – реакция между нитроном и дигидрофураном. Достигается экзоселективность для минимизации стерического отталкивания. Последний пример – внутримолекулярная реакция азометинилида с алкеном. Диастереоселективность контролируется образованием менее напряженной цис-сконденсированной кольцевой системы.

Направленное 1,3-диполярное циклоаддирование

Траектория циклоприсоединения может контролироваться для достижения диастереоселективной реакции. Например, металлы могут хелатировать диполярофил и входящий диполь, направляя циклоприсоединение селективно с одной стороны. Приведенный ниже пример демонстрирует присоединение оксида нитрила к энантиомерно чистому аллиловому спирту в присутствии иона магния. Наиболее стабильная конформация алкена располагает гидроксильную группу над плоскостью алкена. Затем магний хелатирует гидроксильную группу и атом кислорода оксида нитрила. Таким образом, циклоприсоединение происходит селективно со стороны верхней грани. Такая диастереодирекция была применена в синтезе эпотилонов.

Региональная селективность

Для асимметричных дипольных диполофильных пар возможно образование двух региональных изомеров. Как электронные/стериоэлектронные, так и стерические факторы влияют на региональную селективность 1,3-диполярного циклоприсоединения.

Электронный/стериоэлектронный эффект

Доминирующим электронным взаимодействием является комбинация между высшей занятой молекулярной орбиталью (ВЗМО) и высшей незанятой молекулярной орбиталью (НЗМО). Следовательно, региоселективность определяется атомами, имеющими наибольшие коэффициенты ВЗМО и НЗМО. Например, рассмотрим циклоприсоединение диазометана к трем диполярофилам: метилакрилату, стиролу или метилкинамату. Углерод диазометана имеет наибольший коэффициент ВЗМО, в то время как концевые олефиновые углероды метилакрилата и стирола имеют наибольший коэффициент НЗМО. Следовательно, циклоприсоединение приводит к региоселективному замещению в положении C3. Для метилкинамата два заместителя (Ph против COOMe) конкурируют в оттягивании электронов от алкена. Карбоксильная группа лучше оттягивает электроны, в результате чего β-углерод становится наиболее электрофильным. Таким образом, циклоприсоединение приводит к региоселективному образованию карбоксильной группы в положении C3 и фенильной группы в положении C4.

Стерический эффект

Стерические эффекты могут как усиливать, так и ослаблять вышеупомянутые электронные эффекты. В некоторых случаях стерические эффекты полностью подавляют электронную предрасположенность, приводя к образованию исключительно противоположного региоизомера. Например, диазометан обычно присоединяется к метилакрилату с образованием 3-карбоксилпиразолина. Однако, увеличивая стерические затруднения в системе, можно наблюдать образование изомерного 4-карбоксилпиразолина. Соотношение этих двух региоизомеров зависит от величины стерических затруднений. В предельном случае, увеличение размера заместителя от водорода до трет-бутила приводит к сдвигу региоселективности от 100% 3-карбоксильного замещения к 100% 4-карбоксильному замещению.

Синтетические применения

1,3-диполярные циклоприсоединения являются важным способом синтеза многих важных 5-членных гетероциклов, таких как триазолы, фураны, изоксазолы, пирролидины и другие. Кроме того, некоторые циклоаддукты могут быть расщеплены с образованием линейного углеродного скелета, предоставляя альтернативный путь к синтезу алифатических соединений. Эти реакции также чрезвычайно полезны благодаря своей стереоспецифичности, диастереоселективности и региоселективности. Ниже приведены несколько примеров.

Оксиды нитрила

1,3-Диполярная циклоаддиция с оксидами нитрилов — широко используемая маскированная алдольная реакция. Циклоаддиция оксида нитрила с алкеном приводит к образованию циклического изоксазолина, а реакция с алкином — к изоксазолу. Изоксазолины и изоксазолы могут быть расщеплены гидрогенизацией с образованием β-гидроксикарбонильных соединений альдольного типа или β-дикарбонильных соединений типа Claisen, соответственно. Циклоаддиция нитрилоксида к алкину с последующей гидрогенизацией была использована в синтезе мияколида, как показано на рисунке ниже.

Карбонилгилиды

1,3-диполярные циклоприсоединения стали мощным инструментом в синтезе сложных циклических систем и молекул для медико-биологических и механистических исследований. Среди них [3+2]-циклоприсоединения с участием карбонильных илидов широко применяются для получения пятичленных циклических молекул, содержащих кислород.

Приготовление карбонилгилоидов для реакций циклоаддиции с 1,3-диполярным соединением

Иллиды рассматриваются как положительно заряженные гетероатомы, связанные с отрицательно заряженными атомами углерода, включая иллиды сульфония, тиокарбонила, оксония, азота и карбонила. Существует несколько методов получения карбонильных иллидов, которые являются необходимыми промежуточными соединениями для образования пятичленных циклических структур, содержащих кислород, в реакциях [3+2]-циклоприсоединения.

Синтез карбонилгилоидов из диазометанных производных методом фотокатализа

Один из самых ранних примеров синтеза карбонилового илида связан с фотокатализом. Фотолиз диазотетракис(трифторметил)циклопентадиена* (DTTC) в присутствии тетраметилмочевины может приводить к образованию карбонилового илида посредством межмолекулярной нуклеофильной атаки и последующей ароматизации фрагмента DTTC. Дидеутериодиазометан подвергался фотолизу в присутствии формальдегида для получения дидеутериоформальдегидного карбонилового илида.

Синтез карбонилгилоидов из гидроксипиронов путем переноса протонов

Карбонилилгилиды могут быть синтезированы с помощью кислотного катализа гидрокси-3-пиронов в отсутствие металлического катализатора. Сначала происходит таутомеризация, за которой следует элиминирование уходящей группы, приводящее к ароматизации пиронового кольца и образованию карбонилилгилида. Реакция циклоприсоединения с диполярофилом завершает процесс, формируя оксацикл. Этот подход используется реже из-за его ограниченной применимости и необходимости в пироновых каркасах. 5-гидрокси-4-пироны также могут быть использованы для синтеза карбонилилгилидов посредством внутримолекулярного переноса водорода. После переноса водорода карбонилилгилид может реагировать с диполярофилами, образуя кислородсодержащие кольца.

Синтез α-галокарбонилгилоидов из дигалокарбенов

Дихалокарбены также применялись для получения карбонильных илидов, используя электроноакцепторные свойства дихалокарбенов. Фенил(трихлорметил)ртуть и фенил(трибромметил)ртуть являются источниками дихлорокарбена и дибромокарбена соответственно. Карбонильный илид может образовываться при взаимодействии дигалокарбенов с кетонами или альдегидами. Однако синтез α-галокарбонильных илидов может нежелательно приводить к отщеплению монооксида углерода и образованию продукта дезоксигенирования.

Синтез карбонилгилоидов из диазометанных производных методом металлического катализа

Универсальный подход к получению карбонилилгидов основан на металлокатализе α-диазокарбонильных соединений, как правило, в присутствии дикопперных или диродиевых катализаторов. После выделения азота и превращения в металлокарбен, межмолекулярная реакция с карбонильной группой может привести к образованию карбонилилгида. Последующая реакция циклоприсоединения с алкеном или алкином в качестве диполярофила может привести к образованию пятичленных циклов, содержащих кислород. К популярным катализаторам, обеспечивающим умеренные выходы при синтезе оксациклов, относятся Rh2(OAc)4 и Cu(acac)2.

Механизм 1,3-диполярной реакции циклоаддиции, опосредованной металлическим катализатом диазокарбонилсоединений

Универсальность и широкое использование реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения, катализируемых металлами, с участием диазокарбонильных соединений для синтеза пятичленных кислородосодержащих колец, вызвали значительный интерес к их механизму. Ряд групп изучали этот механизм с целью расширения области применения синтетических молекул в отношении регио- и стереоселективности. Однако из-за высоких скоростей превращения в этих реакциях промежуточные соединения и сам механизм остаются трудноуловимыми. Общепринятый механизм, разработанный на основе характеристики стабильных комплексов карбеноидов рутения и родиевых металлокарбенов, включает начальное образование металлокарбеноидного комплекса из диазосоединения. Последующее выделение азота приводит к образованию металлокарбена. Внутримолекулярная нуклеофильная атака карбонильного кислорода регенерирует металлический катализатор и формирует карбонильный илид. Карбонильный илид затем может реагировать с алкеном или алкином, например, с диметилацетилендикарбоксилатом (DMAD), образуя оксацикл. Однако неясно, генерирует ли промежуточный металлокарбен карбонильный илид. В некоторых случаях металлокарбены могут также непосредственно реагировать с диполярофилами. В этих случаях металлокарбен, такой как карбен диродия(II)тетракарбоксилата, стабилизируется за счет гиперконъюгативных взаимодействий, подобных энолятам металла. Последующее 1,3-диполярное циклоприсоединение происходит через переходный комплекс с карбонильным илидом. Таким образом, устойчивый металлокарбен может влиять на стерео- и региоселективность реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, в зависимости от стереохимии и размера металлических лигандов. Механизм реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения между карбонильным диполем и алкинил- или алкенил-диполярофилами был тщательно изучен в отношении регио- и стереоселективности. Поскольку симметричные диполярофилы имеют только одну ориентацию для циклоприсоединения, можно получить только один региоизомер, но несколько стереоизомеров.

Региоселективность реакции циклоаддиции 1,3-диполярного соединения, опосредованной металлическим катализатом диазокарбонилсоединений

Региоселективность 1,3-диполярных реакций циклоприсоединения между карбонильными диполями и алкинил- или алкенил-диполярофилами имеет решающее значение для получения молекул с определенной региохимией. Теория FMO и анализ разницы энергий HOMO и LUMO между диполем и диполярофилом позволяют рационализировать и предсказывать региоселективность экспериментальных результатов. HOMO и LUMO могут принадлежать либо диполю, либо диполярофилу, в связи с чем возможны взаимодействия HOMOдиполя с LUMOдиполярофила или HOMOдиполярофила с LUMOдиполя. Перекрытие орбиталей с наибольшими коэффициентами позволяет окончательно рационализировать и предсказать результаты. Типичная региоселективность реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, катализируемой карбонильными диполями, была исследована Падвой и его коллегами. Используя катализатор Rh2(OAc)4 в бензоле, диазодион подвергся 1,3-диполярной реакции циклоприсоединения с метилпропиолатом и метилпропаргиловым эфиром. Реакция с метилпропиолатом приводит к образованию двух региоизомеров, основным из которых является взаимодействие HOMOдиполя с LUMOдиполярофила, характеризующееся наибольшими коэффициентами на атоме углерода, находящемся вблизи карбонильной группы карбонильного илида, и на терминальном алкиновом атоме углерода метилпропиолата. Реакция с метилпропаргиловым эфиром приводит к образованию одного региоизомера, образующегося в результате взаимодействия HOMOдиполярофила с LUMOдиполя, характеризующегося наибольшими коэффициентами на атоме углерода, удаленном от карбонильной группы карбонильного илида, и на терминальном алкиновом атоме углерода метилпропаргилового эфира. Региоселективность 1,3-диполярных реакций циклоприсоединения, катализируемых металлами диазокарбонильных соединений, также может зависеть от металла посредством образования стабильных металлокарбенов. Стабилизация металлокарбена посредством взаимодействий типа энолятов металлов предотвращает образование карбонильных илидов, приводя к прямой реакции между диполем металлокарбена и алкинил- или алкенил-диполярофилом (см. изображение дирродиевого(II)тетракарбоксилата металлокарбена, стабилизированного гиперконъюгацией πC Rh→πC=O). В этой ситуации металлические лиганды будут влиять на регио- и стереоселективность 1,3-диполярной реакции циклоприсоединения.

Стереоселективность и асимметричная индукция реакции циклоаддиции 1,3-диполярной среды, опосредованной металлическим катализатом диазокарбонилсоединений

Стереоселективность 1,3-диполярных реакций циклоприсоединения между карбонильными диполями и алкенилдиполярофилами также была тщательно изучена. Для алкинилдиполярофилов стереоселективность не представляет собой проблему, поскольку образуются относительно плоские sp2-гибридизованные углеродные атомы, в то время как необходимо учитывать региоселективность (см. изображение продуктов реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения между карбонильными диполями и алкенил- или алкинилдиполярофилами). Однако для алкенилдиполярофилов необходимо учитывать как региоселективность, так и стереоселективность, поскольку в продуктах образуются sp3-гибридизованные углеродные атомы. 1,3-диполярные реакции циклоприсоединения между карбонильными диполями и алкенилдиполярофилами могут приводить к образованию диастереомерных продуктов. Реакции, катализируемые только металлическим катализатором Rh2(OAc)4, предпочтительно приводят к образованию экзо-продукта, в то время как реакции с дополнительной кислотой Льюиса Yb(OTf)3 предпочтительно приводят к образованию эндо-продукта. Эндоселективность, наблюдаемая в реакциях циклоприсоединения с кислотой Льюиса, объясняется оптимизированным перекрытием орбиталей карбонильных π-систем между диполярофилом, координированным Yb(OTf)3 (LUMO), и диполем (HOMO). После многочисленных исследований были разработаны два основных подхода к влиянию на стереоселективность циклоприсоединений карбонильных илидов, использующие хиральность металлических катализаторов и кислот Льюиса. Это связано с тем, что хиральный металлический катализатор остается связанным с карбонильным илидом в течение всего процесса циклоприсоединения, что обеспечивает лицевую селективность. Однако точные механизмы этого процесса до сих пор не полностью выяснены. Второй подход использует хиральный катализатор кислоты Льюиса для индуцирования лицевой стереоселективности после генерации карбонильного илида с использованием ахирального металлического катализатора. Считается, что хиральный катализатор кислоты Льюиса координируется с диполярофилом, что снижает энергию его LUMO и одновременно приводит к энантиоселективности.

Азометингилиды

1,3-Диполярное циклоприсоединение между азометинилидом и алкеном приводит к образованию азациклической структуры, например, пирролидина. Эта стратегия была применена к синтезу спиротрипростатина А.

Озон

Озонолиз — очень важная органическая реакция. Алкены и алкины могут быть расщеплены озонолизом с образованием альдегидов, кетонов или карбоновых кислот.

Биологические применения

1,3-диполярное циклоприсоединение между органическими азидами и концевыми алкинами (то есть циклоприсоединение Хуисгена) широко используется для биоконъюгации.

Медный катализатор

Реакция Хюисгена обычно не протекает легко в мягких условиях. Meldal et al. и Sharpless et al. независимо разработали катализируемую медью(I) версию реакции Хюисгена, CuAAC (сокращение от Copper catalyzed Azide Alkyne Cycloaddition – катализируемая медью циклоприсоединение азида и алкина), которая протекает очень легко в мягких, включая физиологические, условиях (нейтральный pH, комнатная температура и водный раствор). Эта реакция также является биоортогональной: азиды и алкины обычно отсутствуют в биологических системах, и поэтому эти функциональные группы могут химически селективно реагировать даже в клеточном контексте. Они также не взаимодействуют с другими функциональными группами, встречающимися в природе, и поэтому не нарушают работу биологических систем. Реакция настолько универсальна, что её называют "клик"-химией. Хотя медь(I) токсична, было разработано множество защитных лигандов, которые снижают цитотоксичность и повышают скорость CuAAC, что позволяет использовать её в исследованиях in vivo. Например, Bertozzi et al. сообщили о метаболическом включении азидофункционализированных сахаров в гликан клеточной мембраны и последующем мечении конъюгатом флуорофора и алкина. В результате клеточная мембрана приобретает флуоресцентную метку и, следовательно, может быть визуализирована с помощью флуоресцентного микроскопа.

Циклоаддиция, вызванная напряжением

Чтобы избежать токсичности меди(I), Bertozzi и др. разработали реакцию циклоприсоединения азида и циклооктина, ускоренную напряжением цикла (SPAAC), между органическим азидом и напряженным циклооктином. Искажение угла в циклооктине способствует ускорению реакции за счет снижения энергии активации и усиления взаимодействий, что позволяет использовать ее в физиологических условиях без катализатора. Например, Ting и др. ввели азидогруппу в специфические белки на поверхности клетки с помощью лигазного фермента. Затем белок, меченный азидом, маркируется конъюгатом циклооктина с флуорофором, что приводит к получению флуоресцентно-меченого белка.