Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Редкое генетическое заболевание
Rare genetic condition
Синдром Рубинштейна–Тейби (RTS) – это редкое генетическое заболевание, характеризующееся низким ростом, умеренными или выраженными трудностями в обучении, характерными чертами лица, а также широкими большими пальцами рук и ног. Другие проявления заболевания варьируются у разных пациентов. Эти особенности обусловлены мутацией или делецией в гене CREBBP, расположенном на 16-й хромосоме, и/или в гене EP300, расположенном на 22-й хромосоме. У людей с этим заболеванием повышен риск развития как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, лейкемии и лимфомы. Заболевание иногда наследуется по аутосомно-доминантному типу и встречается нечасто. В большинстве случаев оно возникает как de novo (неунаследованное) изменение. Распространенность заболевания оценивается как 1 случай на 125 000 – 300 000 новорожденных.
Rubinstein–Taybi syndrome (RTS) is a rare genetic condition characterized by short stature, moderate to severe learning difficulties, distinctive facial features, and broad thumbs and first toes. Other features of the disorder vary among affected individuals. These characteristics are caused by a mutation or deletion in the CREBBP gene, located on chromosome 16, and/or the EP300 gene, located on chromosome 22. People with this condition have an increased risk of developing noncancerous and cancerous tumors, leukemia, and lymphoma. This condition is sometimes inherited as an autosomal dominant pattern and is uncommon. Many times it occurs as a de novo (not inherited) occurrence. It occurs in an estimated 1 in 125,000 300,000 births.
Генетика
Синдром Рубинштейна-Тейби, во многих случаях, является синдромом микроделеции, затрагивающим хромосомный сегмент 16p13.3 и характеризующимся мутациями в гене CREBBP. Различное количество материала удаляется из этой области хромосомы, что определяет спектр физиологических симптомов. Ген CREBBP кодирует белок, который помогает контролировать активность многих других генов. Этот белок, называемый CREB-связывающим белком, играет важную роль в регуляции роста и деления клеток и необходим для нормального развития плода. Если одна копия гена CREBBP удалена или мутирована, клетки производят лишь половину нормального количества CREB-связывающего белка. Снижение количества этого белка нарушает нормальное развитие до и после рождения, приводя к признакам и симптомам синдрома Рубинштейна-Тейби. Мутации в гене EP300, расположенном на хромосоме 22q13.2, ответственны за небольшой процент случаев синдрома Рубинштейна-Тейби. Клеточные линии, полученные от пациентов с РТС, демонстрируют снижение ацетилирования множества гистонных белков, в частности гистонов 2A и 2B, что позволяет предположить, что происхождение этого заболевания связано с проблемами в регуляторных механизмах транскрипции. Функции CREBBP и p300 в значительной степени совпадают, но обладают коактиватор-специфическими эффектами на экспрессию генов. Эти белки также могут способствовать элонгации транскрипции. Примерно в одной трети случаев, проявляющихся симптомами РТС, ни ген CREBBP, ни ген EP300 не являются причиной заболевания.
Rubinstein–Taybi syndrome, in many cases, is a microdeletion syndrome involving chromosomal segment 16p13.3 and is characterized by mutations in the CREBBP gene. Varying amounts of material are deleted from this section of the chromosome and account for the spectrum of physiological symptoms. The CREBBP gene makes a protein that helps control the activity of many other genes. The protein, called CREB binding protein, plays an important role in regulating cell growth and division and is essential for normal fetal development. If one copy of the CREBBP gene is deleted or mutated, cells make only half of the normal amount of CREB binding protein. A reduction in the amount of this protein disrupts normal development before and after birth, leading to the signs and symptoms of Rubinstein–Taybi syndrome. Mutations in the EP300 gene, located on chromosome 22q13.2, are responsible for a small percentage of cases of Rubinstein–Taybi syndrome. Cell lines derived from RTS patients exhibit diminished acetylation of multiple histone proteins, particularly histone 2A and histone 2B, suggesting that this disease has its origins in problems with the regulatory mechanisms of transcription. The functions of CREBBP and p300 broadly overlap but do have co activator–specific effects on gene expression. The proteins may also facilitate transcriptional elongation. In approximately one third of the cases showing RTS symptoms, neither the CREBBP gene, nor the EP300 gene appear to be the cause of the disease.
Лечение
В настоящее время не существует лечения, способного обратить вспять или излечить РТС. Однако существуют способы купировать и уменьшить симптомы у пациентов. Пациенты с РТС страдают от широкого спектра разнообразных симптомов, но важно подчеркнуть, что не каждый пациент испытывает многие или все из них, и симптомы могут различаться у разных пациентов. В связи с широким разнообразием симптомов, пациенты с РТС направляются к специалистам, которые занимаются лечением каждого конкретного проявления. Специалиста по РТС как такового не существует. Например, при нарушениях скелета и роста, таких как сколиоз, пациенты обращаются к ортопеду и физиотерапевту, при сердечных аномалиях – к кардиологу, а при стоматологических – к стоматологу. Людям с когнитивными нарушениями обычно назначают специальные образовательные программы и занятия с логопедом. Выбор специалиста определяется конкретными симптомами, которые проявляются у пациента. Регулярные осмотры и мониторинг необходимы при сердечных, стоматологических, слуховых и почечных аномалиях. Генетическое консультирование также рекомендуется как для пациентов, так и для их семей.
There is no existing treatment that reverses or cures RTS. There are, however, ways to manage and reduce symptoms for patients. Patients with RTS suffer from a diverse breadth of symptoms, however it is important to emphasise that not every patient will suffer from many or all of these symptoms, and not every patient will experience the same symptoms, meaning they differ from patient to patient. Due to there being a wide range of symptoms, RTS patients are referred to specialists that focus on each specific symptom. There is not a specialist for RTS. For example, patients will go to an orthopedic surgeon and physical therapy for skeletal and growth abnormalities, like scoliosis but will go to a cardiologist if they suffer from heart abnormalities or a dentist if they suffer from dental abnormalities. Individuals suffering from cognitive developments usually are part of special education programs and speech therapy. The specialists the individuals go to match the symptoms the individuals have. Regular check ups and monitoring are needed for cardiac, dental, auditory, and renal abnormalities. Genetic counseling is also recommended for affected individuals and their families.
История
Синдром Рубинштейна–Тайби впервые был неофициально упомянут в французском ортопедическом медицинском журнале в 1957 году врачами греческого происхождения: Михаилом, Матсукасом и Теодору. В журнале сообщалось о случае семилетнего мальчика с резко отклоненными/изогнутыми большими пальцами, длинным носом, мышечной гипотонией, а также физической и умственной незрелостью. В то время данное описание, представленное греческими врачами, считалось единичным случаем, поскольку других зарегистрированных случаев детей с подобными физическими и умственными особенностями не было. Врачи, открывшие синдром и давшие ему свое имя, не знали об этой публикации на момент своего открытия. Однако признается, что случай 1957 года, описанный во французском журнале ортопедической медицины, вероятно, является первым задокументированным случаем СРТ. Доктор Джек Герберт Рубинштейн, американский педиатр, сообщил о наблюдении трехлетней девочки с необычными лицевыми и дигитальными признаками в 1958 году. В том же году Рубинштейн обследовал еще одного ребенка с аналогичными характеристиками, на этот раз семилетнего мальчика. Заметив поразительное сходство между этими двумя не связанными случаями, Рубинштейн с 1959 по 1960 год пытался распространять фотографии и информацию об этих пациентах в другие клиники США. Рубинштейн окончил Гарвардскую медицинскую школу и работал директором диагностической клиники округа Гамильтон для детей с умственной отсталостью. До открытия этого нового синдрома он много лет занимался поведенческой и развивающей педиатрией. В 1961 году доктор Хошанг Тайби, иранско-американский педиатр-рентгенолог, сообщил о наблюдении трехлетнего мальчика, у которого, по-видимому, был тот же синдром, что и описанный Рубинштейном. Летом 1963 года доктор Тайби сообщил об обследовании семи детей с такими признаками, как широкие большие пальцы рук и ног, "необычные" черты лица и интеллектуальные нарушения. Эти данные были опубликованы в Американском журнале детских болезней, где эти характеристики были описаны как синдром. Доктор Хошанг Тайби окончил медицинский факультет Тегеранского университета и работал в Министерстве здравоохранения. Позже в своей карьере он преподавал и занимался педиатрической радиологией в Оклахоме и Индиане. Вместе со своими коллегами он выявил три новых синдрома, в том числе синдром Рубинштейна–Тайби. В 1992 году были идентифицированы первые генетические аномалии, служащие маркерами синдрома Рубинштейна–Тайби. Эти аномалии затрагивают либо 16-ю, либо 22-ю хромосому. Какая именно хромосома подверглась мутации, определяет тип синдрома Рубинштейна–Тайби. Мутация гена CREBBP на 16-й хромосоме приводит к первой форме СРТ (наиболее распространенной), а мутация гена EP300 на 22-й хромосоме характерна для второй формы СРТ.
Rubinstein–Taybi syndrome was first unofficially mentioned in a French orthopedic medical journal in 1957 by Greek physicians' doctors: Michail, Matsoukas, and Theodorou. The medical journal reported a case concerning a seven year old boy with radically deviated/arched thumbs, long nose, muscular hypotonia, along with physical and mental underdevelopment. At this point in time the case study mentioned by the Greek physicians was considered to be an anomaly due to the fact that there hadn't been any other reported cases of children with these specific physical and mental characteristics. The doctors accredited with discovering the syndrome and therefore bear its name sake were unaware of this journal at the time of their discovery. However, it is acknowledged that the 1957 case reported in the French journal of orthopedic medicine is most likely the first reported case of RTS. Dr. Jack Herbert Rubinstein, an American pediatrician reported assessing a three year old girl with unusual facial and digital findings in 1958. Similarly, that same year Rubinstein had evaluated another child with similar characteristics, this time a seven year old boy. Having sensed a striking similarity between these two unrelated cases Rubinstein tried distributing photos and information concerning these two cases to other clinics in the U. S. from 1959 to 1960. Rubinstein graduated from Harvard Medical School and worked as the director of the Hamilton County Diagnostic Clinic for the Mentally Retarded. He has worked in behavioral and developmental pediatrics for many years prior to the discovery of this new syndrome. In 1961, Dr. Hooshang Taybi, an Iranian American pediatric radiologist, reported having assessed a three year old boy that appeared to have the same syndrome as described by Rubinstein. During the summer of 1963 Dr. Taybi reported having evaluated seven children with characteristics such as broad thumbs and great toes, "unusual" facial features, and intellectual disabilities – these findings went on to appear in the American Journal of Diseases of Children documenting these characteristics as a syndrome. Dr. Hooshang Taybi graduated from Tehran University School of Medicine and worked for the Ministry of Health. Later in his career he taught and practiced pediatric radiology in Oklahoma and Indiana. He had identified three new syndromes with his colleagues, among them is Rubinstein–Taybi syndrome. In 1992 the first genetic abnormalities that act as markers for Rubinstein Taybi syndrome were identified. These abnormalities are said to affect either chromosome 16 or chromosome 22. The specific chromosome impacted by a mutation determines the type of Rubinstein–Taybi syndrome that may occur. A mutation of the CREBBP gene on chromosome 16 gives rise to the first form of RTS (most common). While a mutation of the EP300 gene on chromosome 22 is characteristic of the second form of RTS.