Введение
Бензодиазепиновые препараты
Оксазепам – бензодиазепин короткого и умеренного действия. Оксазепам применяется для лечения тревоги и бессонницы, а также для контроля симптомов алкогольного абстинентного синдрома. Является метаболитом диазепама, празепама и темазепама и обладает умеренными амнезическими, анксиолитическими, противосудорожными, гипнотическими, седативными и миорелаксирующими свойствами по сравнению с другими бензодиазепинами. Был запатентован в 1962 году и одобрен для медицинского применения в 1964 году.
Медицинское применение
Это бензодиазепин промежуточного действия с медленным началом действия, поэтому его обычно назначают людям, которым трудно *поддерживать* сон, а не засыпать. Обычно его назначают при тревожных расстройствах, сопровождающихся напряжением, раздражительностью и возбужденностью. Он также назначается при синдроме отмены наркотиков и алкоголя, а также при тревоге, связанной с депрессией. Оксазепам иногда назначают вне инструкции для лечения социальной фобии, посттравматического стрессового расстройства, бессонницы, предменструального синдрома и других состояний.
Побочные эффекты
Побочные эффекты оксазепама схожи с побочными эффектами других бензодиазепинов и могут включать головокружение, сонливость, головную боль, нарушение памяти, парадоксальное возбуждение и антероградную амнезию, но не влияют на транзиторную глобальную амнезию. Побочные эффекты, возникающие при быстром снижении дозы или резком прекращении приема оксазепама, могут включать спазмы в животе и мышцах, судороги, депрессию, трудности с засыпанием или поддержанием сна, повышенное потоотделение, тремор или рвоту. В сентябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) потребовало обновить информацию о препарате для всех лекарственных средств, относящихся к бензодиазепинам, чтобы единообразно описать риски злоупотребления, неправильного применения, привыкания, физической зависимости и синдрома отмены для всех препаратов этого класса.
Толерантность, зависимость и абстиненция
Оксазепам, как и другие бензодиазепины, может вызывать толерантность, физическую зависимость, привыкание и синдром отмены бензодиазепинов. Прекращение приема оксазепама или других бензодиазепинов часто приводит к развитию симптомов отмены, схожих с теми, что наблюдаются при отмене алкоголя и барбитуратов. Чем выше доза и чем дольше продолжается прием препарата, тем выше риск возникновения неприятных симптомов отмены. Тем не менее, симптомы отмены могут возникать и при стандартных дозировках, и после непродолжительного применения. Лечение бензодиазепинами следует прекращать как можно скорее, используя схему медленного и постепенного снижения дозы.
Противопоказания
Оксазепам противопоказан при миастении, хронической обструктивной болезни легких и сниженном функциональном резерве легких, а также при тяжелых заболеваниях печени.
Особые меры предосторожности
Бензодиазепины требуют особых мер предосторожности при применении у пожилых людей, во время беременности, у детей, у лиц с алкогольной или наркотической зависимостью, а также у лиц с сопутствующими психическими расстройствами. Бензодиазепины, включая оксазепам, являются липофильными препаратами и быстро проникают через мембраны, поэтому быстро проникают через плаценту с существенным всасыванием препарата. Использование бензодиазепинов в поздних сроках беременности, особенно в высоких дозах, может привести к синдрому вялого младенца.
Беременность
Прием оксазепама в третьем триместре беременности несет явный риск для новорожденного, включая тяжелый синдром отмены бензодиазепинов, проявляющийся гипотонией, слабым сосательным рефлексом, эпизодами апноэ, цианозом и нарушением метаболических реакций в ответ на воздействие холода. У новорожденного также могут наблюдаться синдром вялого младенца и седация. Симптомы синдрома вялого младенца и синдрома отмены бензодиазепинов у новорожденных, по сообщениям, могут сохраняться от нескольких часов до нескольких месяцев после рождения.
Взаимодействия
Поскольку оксазепам является активным метаболитом диазепама, вероятно перекрытие возможных взаимодействий с другими лекарственными средствами или пищей, за исключением фармакокинетических взаимодействий с CYP450 (например, с циметидином). При приеме оксазепама (или других бензодиазепинов) необходимо соблюдать меры предосторожности и следовать предписаниям врача, особенно при совместном применении с антидепрессантами (СИОЗС, такими как флуоксетин, сертралин и пароксетин, или ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, такими как бупропион, дулоксетин или венлафаксин), сильнодействующими обезболивающими (опиоидами, например, морфином, оксикодоном или метадоном). Одновременное применение этих препаратов (а также других бензодиазепинов) может приводить к труднопредсказуемым взаимодействиям. Употребление алкоголя во время приема оксазепама не рекомендуется. Совместное применение оксазепама и алкоголя может вызвать усиление седации и ухудшение памяти, серьезные нарушения координации (атаксию), снижение мышечного тонуса, а в тяжелых случаях или у предрасположенных пациентов – даже опасные для жизни интоксикации с угнетением дыхания, комой и коллапсом. При совместном применении оксазепама и кветиапина, антипсихотического препарата, существует риск сосудистого коллапса, возможно, сходного с обмороком.
Фармакология
Оксазепам является бензодиазепином промежуточного действия из 3-гидрокси-семейства; он воздействует на бензодиазепиновые рецепторы, что приводит к усилению эффекта ГАМК на ГАМКA-рецептор, вызывая ингибирующее действие на центральную нервную систему. Период полувыведения оксазепама составляет от 6 до 9 часов. Показано, что он подавляет уровень кортизола. Согласно одному британскому исследованию, оксазепам является самым медленно всасывающимся и имеет самое позднее начало действия среди распространенных бензодиазепинов. Оксазепам является активным метаболитом, образующимся при метаболизме диазепама, нордазепама и некоторых сходных препаратов. Он может быть безопаснее многих других бензодиазепинов для пациентов с нарушением функции печени, поскольку не требует окисления в печени, а метаболизируется путем глюкуронидации, поэтому оксазепам реже накапливается и вызывает нежелательные реакции у пожилых людей или людей с заболеваниями печени. В этом отношении оксазепам аналогичен лоразепаму. Оксазепам имеет тенденцию к преимущественному накоплению в некоторых органах, включая сердце новорожденных. Всасывание при любом пути введения и риск накопления значительно возрастают у новорожденных, поэтому рекомендуется прекратить прием оксазепама во время беременности и грудного вскармливания, так как он выделяется с грудным молоком. Согласно конвертеру эквивалентности бензодиазепинов, 2 мг оксазепама эквивалентны 1 мг диазепама, следовательно, 20 мг оксазепама эквивалентны 10 мг диазепама, а 15 мг оксазепама – 7,5 мг диазепама (округлено до 8 мг диазепама). Некоторые конвертеры эквивалентности BZD используют соотношение 3:1 (оксазепам к диазепаму) и 1:3 (диазепам к оксазепаму), поэтому 15 мг оксазепама будут эквивалентны 5 мг диазепама.
Химия
Оксазепам существует в виде рацемической смеси. Ранние попытки выделить энантиомеры оказались безуспешными, однако соответствующий ацетат был выделен в виде единого энантиомера. Учитывая различные скорости эпимеризации при разных значениях pH, было установлено, что введение отдельного энантиомера не даст терапевтического преимущества перед рацемической смесью.
Частота применения
Оксазепам, вместе с диазепамом, нитразепамом и темазепамом, входил в число четырех бензодиазепинов, включенных в программу государственных фармацевтических льгот, и составлял 82% всех рецептов на бензодиазепины в Австралии в 1990–1991 годах. Во многих странах он является бензодиазепином выбора для начинающих пользователей благодаря низкой вероятности кумулятивного эффекта и относительно медленной скорости абсорбции.
Правовой статус
Оксазепам отнесен к Списку IV Конвенции о психотропных веществах.
Торговые марки
Он продается под многими торговыми марками по всему миру, включая: Алепам, Алепан, Анокса, Анксиолит, Комедормир, Дуразепам, Мурелакс, Нозепам, Оксазепам, Опамокс, Окс Пам, Окса КТ, Оксабенз, Оксамин, Оксапам, Оксапак, Оксасканд, Оксазе, Оксазепам, Оксазепам, Оксазин, Оксапам, Пракситен, Пурата, Селарс, Серакс, Серепакс, Сереста, Се́реста, Серпакс, Собрил, Тазепам, Вабен и Юфэй. Он также продается в комбинации с гиосцином под названием Novalona и в комбинации с аланином под названием Pausafrent T. В 2016 году в ходе последующего исследования, в котором мальков лосося подвергали воздействию оксазепама в течение семи дней перед началом миграции, наблюдалась повышенная интенсивность миграционного поведения по сравнению с контрольной группой. Исследование 2019 года связало это более быстрое и смелое поведение у подвергшихся воздействию мальков с повышенной смертностью из-за большей вероятности стать жертвой хищников. С другой стороны, исследование 2018 года, проведенное теми же авторами, в котором 480 европейских окуней и 12 северных щук содержались в 12 прудах в течение 70 дней – половина в контрольной группе, а половина подвергалась воздействию оксазепама – не выявило существенных различий ни в росте окуней, ни в смертности. Однако предполагалось, что это может быть связано с тем, что оксазепам в равной степени угнетал поведение подвергшихся воздействию окуней и щук, а не с отсутствием общего эффекта. Наконец, исследование 2021 года развило эти результаты, сравнив два целых озера, заполненных окунями и щуками: одно контрольное, а другое подверглось воздействию оксазепама на 11-й день эксперимента при концентрациях от 11 до 24 мкг/л, что в 200 раз превышает зарегистрированные концентрации в европейских реках. Тем не менее, после добавления оксазепама каких-либо измеримых изменений в поведении щук обнаружено не было, а эффекты на поведение окуней оказались незначительными. Авторы пришли к выводу, что эффекты, ранее приписываемые оксазепаму, скорее всего, были вызваны сочетанием стресса, вызванного контактом с человеком и содержанием в небольших аквариумах, а затем воздействием новой среды.