Мепробамат: История и применение анксиолитического препарата

Введение

Карбаматный производный, используемый в качестве анксиолитического препарата.

Мепробамат, продававшийся под торговыми названиями Милтаун (Wallace Laboratories) и Экванил (Wyeth) среди прочих, является карбаматным производным, применяемым как анксиолитическое средство. В свое время он был самым продаваемым транквилизатором, однако в значительной степени уступил место бензодиазепинам благодаря их более широкому терапевтическому индексу (сниженному риску токсичности при терапевтических дозах) и меньшей частоте возникновения серьезных побочных эффектов.

История

Фрэнк Бергер работал в лаборатории британской фармацевтической компании, занимаясь поиском консерванта для пенициллина, когда заметил, что соединение под названием мефенезин (или мианезин) успокаивает лабораторных грызунов, не вызывая седации. Бергер впоследствии упомянул этот «успокаивающий» эффект в исторической статье, опубликованной в Британском журнале фармакологии в 1946 году. Однако существовало три основных недостатка использования мефенезина в качестве транквилизатора: очень короткая продолжительность действия, более выраженное влияние на спинной мозг, чем на мозг (что приводило к очень низкому терапевтическому индексу), и слабая активность. В мае 1950 года, после перехода в Carter Products в Нью-Джерси, Бергер и химик Бернард Джон Людвиг синтезировали химически родственное успокаивающее соединение – мепробамат, которое позволило преодолеть эти три недостатка. Wallace Laboratories, дочерняя компания Carter Products, приобрела лицензию и назвала свой новый продукт «Miltown» в честь боро Миллтаун, штат Нью-Джерси. Препарат был выпущен в 1955 году и быстро стал первым в истории США психотропным препаратом-бестселлером, завоевав популярность в Голливуде и получив известность благодаря своим, казалось бы, чудесным эффектам. С тех пор он продавался под более чем 100 торговыми названиями, от Amepromat до Quivet и Zirpon. В декабре 1955 года исследование, проведенное на 101 пациенте в Госпитале штата Миссисипи в Уитфилде, округ Рэнкин, штат Миссисипи, показало, что мепробамат полезен для облегчения «психических симптомов»: 3% пациентов полностью выздоровели, 29% значительно улучшились, 50% стали несколько лучше, а 18% отметили незначительные изменения. Пациенты с суицидальными наклонностями стали более спокойными и сотрудничающими, а также восстановили логическое мышление. У 50% пациентов расслабление способствовало улучшению сна. После завершения исследования гидротерапия и все виды шоковой терапии были прекращены. К 1956 году было установлено, что мепробамат помогает в лечении алкоголизма. К 1957 году в США было выдано более 36 миллионов рецептов на мепробамат, произведено миллиард таблеток, и он составлял треть всех выписанных рецептов. Бергер, клинический директор Wallace Laboratories, описывал его как средство, расслабляющее центральную нервную систему, в то время как другие транквилизаторы ее подавляли. Исследование, проведенное в Мичиганском университете, показало, что мепробамат влияет на навыки вождения. Хотя пациенты сообщали об облегчении расслабления, мепробамат не полностью снимал их напряжение. Эти данные были представлены на специальном научном совещании в отеле Barbizon Plaza в Нью-Йорке, где Олдус Хаксли выступил на вечернем заседании. Он предсказал разработку в ближайшие несколько лет множества химических веществ, «способных изменить качество человеческого сознания». Мепробамат был одним из первых препаратов, широко рекламируемых для широкой публики, а актер Милтон Берл активно продвигал его в своем телевизионном шоу, называя себя «дядей Милтауном». Вскоре «Miltown» стал повсеместным в американской жизни 1950-х годов: к концу 1956 года его использовал каждый двадцатый американец, а популярные комики шутили о нем столько же, сколько и об Элвисе Пресли. В январе 1960 года Carter Products, Inc. и American Home Products Corporation (маркетировавшая мепробамат под названием Equanil) были обвинены в сговоре с целью монополизации рынка легких транквилизаторов. Было установлено, что продажа мепробамата принесла обвиняемым 40 миллионов долларов, из которых около двух третей пришлось на American Home Products и около одной трети – на Carter. Правительство США потребовало, чтобы Carter предоставил патент на мепробамат бесплатно любой компании, желающей его использовать. В апреле 1965 года мепробамат был исключен из списка транквилизаторов, поскольку эксперты постановили, что препарат является седативным средством. Это решение было опубликовано в Фармакопее США. В то же время в «Медицинском письме» было указано, что мепробамат может вызывать привыкание даже в дозах, лишь незначительно превышающих рекомендуемые. В декабре 1967 года мепробамат был включен в список контролируемых веществ в соответствии с поправками к Закону о пищевых продуктах, лекарствах и косметике. Была установлена отчетность о производстве и распространении, а также ограничения на срок действия рецепта и возможность его продления. Производство продолжалось в 1960-х годах, но к 1970 году мепробамат был внесен в список контролируемых веществ после того, как было обнаружено, что он вызывает физическую и психологическую зависимость. 19 января 2012 года Европейское агентство лекарственных средств отозвало разрешение на маркетинг всех лекарственных средств, содержащих мепробамат, «в связи с серьезными побочными эффектами». Комитет агентства по лекарственным средствам для человека «пришел к выводу, что преимущества мепробамата не перевешивают его риски». В октябре 2013 года Канада также отозвала разрешение на маркетинг.

Frank Berger was working in a laboratory of a British drug company, looking for a preservative for penicillin, when he noticed that a compound called mephenesin (or myanesin) calmed laboratory rodents without actually sedating them. Berger subsequently referred to this “tranquilizing” effect in a now historic article, published by the British Journal of Pharmacology in 1946. However, three major drawbacks existed to the use of mephenesin as a tranquilizer: a very short duration of action, greater effect on the spinal cord than on the brain (resulting in a very low therapeutic index), and a weak activity. In May 1950, after moving to Carter Products in New Jersey, Berger and a chemist, Bernard John Ludwig, synthesized a chemically related tranquilizing compound, meprobamate, that overcame these three drawbacks. Wallace Laboratories, a subsidiary of Carter Products, bought the license and named their new product "Miltown" after the borough of Milltown, New Jersey. Launched in 1955, it rapidly became the first blockbuster psychotropic drug in American history, becoming popular in Hollywood and gaining fame for its seemingly miraculous effects. It has since been marketed under more than 100 trade names, from Amepromat through Quivet to Zirpon. A December 1955 study of 101 patients at the Mississippi State Hospital in Whitfield, Rankin County, Mississippi, found meprobamate useful in the alleviation of "mental symptoms": 3% of patients made a complete recovery, 29% were greatly improved, 50% were somewhat better, while 18% realized little change. Self destructive patients became cooperative and calmer, and experienced a resumption of logical thinking. In 50% of the cases, relaxation brought about more favorable sleep habits. Following the trial, hydrotherapy and all types of shock treatment were subsequently halted. Meprobamate was found to help in the treatment of alcoholics by 1956. By 1957, over 36 million prescriptions had been filled for meprobamate in the US alone, a billion pills had been manufactured, and it accounted for fully a third of all prescriptions written. Berger, clinical director of Wallace Laboratories, described it as a relaxant of the central nervous system, whereas other tranquilizers suppressed it. A University of Michigan study found that meprobamate affected driving skills. Though patients reported being able to relax more easily, meprobamate did not completely alleviate their tense feelings. The disclosures came at a special scientific meeting at the Barbizon Plaza Hotel in New York City, at which Aldous Huxley addressed an evening session. He predicted the development of many chemicals "capable of changing the quality of human consciousness", in the next few years. Meprobamate was one of the first drugs to be widely advertised to the general public, with user Milton Berle promoting the drug heavily on his television show, calling himself 'Uncle Miltown'. Miltown soon became ubiquitous in 1950s American life, with 1 in 20 Americans having used it by late 1956, and popular comedians making as many jokes about the drug as they did about Elvis Presley. In January 1960, Carter Products, Inc. and American Home Products Corporation (which marketed meprobamate as Equanil) were charged with having conspired to monopolize the market in mild tranquilizers. It was revealed that the sale of meprobamate earned $40,000,000 for the defendants. Of this amount, American Home Products accounted for about two thirds and Carter about one third. The U. S. government sought an order mandating that Carter make its meprobamate patent available at no charge to any company desiring to use it. In April 1965, meprobamate was removed from the list of tranquilizers when experts ruled that the drug was a sedative, instead. The U. S. Pharmacopoeia published the ruling. At the same time, the Medical Letter disclosed that meprobamate could be addictive at doses not much above recommended. In December 1967, meprobamate was placed under abuse control amendments to the Food, Drug and Cosmetic Act. Records on production and distribution were required to be kept. Limits were placed on prescription duration and refills. Production continued throughout the 1960s, but by 1970, meprobamate was listed as a controlled substance after it was discovered to cause physical and psychological dependence. On January 19, 2012, the European Medicines Agency withdrew marketing authorization in the European Union for all medicines containing meprobamate, "due to serious side effects seen with the medicine." The Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use "concluded that the benefits of meprobamate do not outweigh its risks." In October 2013, Canada also withdrew marketing authorization.

Фармакология

Хотя мепробамат рекламировался как более безопасный препарат, он обладает большинством фармакологических эффектов и опасностей, свойственных барбитуратам, и действует в том же месте связывания барбитуратов (хотя в эффективных дозах он оказывает менее выраженный седативный эффект). Сообщается о наличии у него некоторых противосудорожных свойств при абсансных приступах, однако он может усугублять генерализованные тонико-клонические приступы. Механизм действия мепробамата изучен не полностью. Исследования на животных показали, что он воздействует на различные участки центральной нервной системы, включая таламус и лимбическую систему. Мепробамат связывается с GABAA-рецепторами, что нарушает нейронную передачу в ретикулярной формации и спинном мозге, вызывая седацию и изменение восприятия боли. Мепробамат способен активировать токи даже при отсутствии ГАМК. К родственным препаратам относятся карисопродол и тибамат (пролекарства мепробамата), фенпробамат, фелбамат, мебутамат и метокарбамол.

Показания

Мепробамат зарегистрирован для кратковременного облегчения тревоги, однако не установлено, можно ли отделить заявленные анксиолитические эффекты мепробамата от его седативного действия. Его эффективность в качестве селективного средства для лечения тревоги не доказана в клинических исследованиях на людях, и он используется реже, чем бензодиазепины, для этой цели. Мепробамат доступен в таблетках по 200 и 400 мг для приема внутрь. Он также входит в состав комбинированного препарата Equagesic (продажи в Великобритании прекращены в 2002 году), где выступает в качестве миорелаксанта. Мепробамат, подобно барбитуратам, обладает анальгетическим/анестезирующим потенциалом. Он также является компонентом комбинированного анальгетика Stopayne в капсулах [вместе с парацетамолом (ацетаминофеном), кофеином и кодеина фосфатом].

Побочные эффекты и передозировка

Симптомы передозировки мепробамата включают сонливость, головную боль, заторможенность, отсутствие реакции или кому; потерю контроля над мышцами; выраженное нарушение или прекращение дыхания; или шок. Сообщалось о случаях смерти при приеме всего 12 г мепробамата, и о выживании при приеме до 40 г. При передозировке таблетки мепробамата могут образовывать желудочный безоар, требующий физического удаления нерастворившейся массы таблеток с помощью эндоскопа; поэтому введение активированного угля следует рассмотреть даже спустя 4 часа и более, или при повышении концентрации вещества.

Вопросы здравоохранения

Мепробамат является наркотическим средством Списка IV (США) (S5 в Южной Африке) в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах. При продолжительном применении он может вызывать физическую зависимость и потенциально угрожающий жизни синдром отмены, сходный с таковым при отмене барбитуратов и алкоголя (делирий тременс). По этой причине прекращение приема часто достигается посредством длительного режима постепенного снижения доз в течение нескольких недель или даже месяцев. Альтернативно, перед началом снижения дозы пациенту могут назначить габаэргический препарат пролонгированного действия, например, диазепам (по аналогии с применением метадона при опиатной зависимости). Хотя острая церебральная отечность широко рассматривается как первоначальная причина смерти актера и мастера боевых искусств Брюса Ли в 1973 году, другим фактором, который мог усугубить ситуацию и, тем самым, способствовать смерти Ли, было его решение принять Equagesic (торговая марка, содержащая мепробамат и аспирин). "В январском выпуске журнала "Обновление по безопасности лекарственных средств" за 2008 год в краткой заметке сообщалось о недавнем европейском пересмотре каризопродола, в результате которого Комитет по лекарственным средствам для человека пришел к выводу, что риски лечения перевешивают преимущества. Этот пересмотр был вызван опасениями Норвежского медицинского агентства, что каризопродол (который превращается в мепробамат после введения) связан с повышенным риском злоупотребления, развития зависимости, интоксикации и нарушения психомоторных функций". Февраль 2008 года. В январе 2012 года Европейское агентство лекарственных средств рекомендовало приостановить действие разрешений на маркетинг лекарственных средств, содержащих мепробамат, в Европейском союзе.

Синтез

Мепробамат, 2-метил-2-пропил-1,3-пропандиол дикарбамат, синтезируется реакцией 2-метилвалеральдегида с двумя молекулами формальдегида и последующим превращением полученного 2-метил-2-пропилпропан-1,3-диола в дикарбамат посредством последовательных реакций с фосгеном и аммиаком.