Введение
Химическая реакция в органической химии
Аннулирование Робинсона – химическая реакция, используемая в органической химии для образования циклов. Она была открыта Робертом Робинсоном в 1935 году как метод создания шестичленного кольца посредством образования трех новых углерод-углеродных связей. Метод использует кетон и метилвинилкетон для формирования α,β-ненасыщенного кетона в циклогексановом кольце посредством реакции Михаэля, за которой следует альдольная конденсация. Эта процедура является одним из ключевых методов для формирования конденсированных кольцевых систем. Образование циклогексенона и его производных важно в химии благодаря их применению в синтезе многих природных соединений и других интересных органических веществ, таких как антибиотики и стероиды. В частности, синтез кортизона завершается с использованием аннулирования Робинсона. Первая статья об аннулировании Робинсона была опубликована Уильямом Рэпсоном и Робертом Робинсоном, когда Рэпсон учился в Оксфорде под руководством профессора Робинсона. До их работы синтезы циклогексенона не основывались на α,β-ненасыщенном кетоновом компоненте. Первоначальные подходы заключались в соединении метилвинилкетона с нафтолом с образованием нафтолоксида, но этой процедуры было недостаточно для получения желаемого циклогексенона. Это объяснялось неподходящими условиями реакции. Роберт Робинсон был удостоен Нобелевской премии по химии в 1947 году за вклад в изучение алкалоидов.
Механизм реакции
Первоначальная процедура аннулирования Робинсона начинается с нуклеофильной атаки кетона на виниловый кетон в реакции Майкла, приводящей к образованию промежуточного аддукта Майкла. Последующее замыкание кольца по типу альдольной конденсации приводит к кетоспирту, за которым следует дегидратация с образованием продукта аннулирования. В реакции Майкла кетон депротонируется основанием с образованием энолатного нуклеофила, который атакует электроноакцептор (изображен красным цветом). Этот акцептор обычно представляет собой α,β-ненасыщенный кетон, хотя альдегиды, производные кислот и подобные соединения также могут быть использованы (см. область применения). В приведенном примере региоселективность определяется образованием термодинамически более устойчивого энолата. Альтернативно, региоселективность часто контролируется использованием β-дикетона или β-кетоэстера в качестве энолатного компонента, поскольку депротонирование углерода, фланкированного карбонильными группами, сильно предпочтительно. Внутримолекулярная альдольная конденсация происходит таким образом, что формируется шестичленное кольцо. В конечном продукте три атома углерода α,β-ненасыщенной системы и атом углерода, находящийся в α-положении к карбонильной группе, составляют четырехчленный мост вновь образованного кольца. Чтобы избежать побочной реакции между исходным энолатом и продуктом – циклогексеноном, исходный аддукт Майкла часто сначала выделяют, а затем циклизуют в отдельной стадии для получения целевого окталона.
Стереохимия
Исследования по образованию гидроксикетонов в схеме реакции аннулирования Робинсона были завершены. Транс-соединение является более предпочтительным из-за антиперипланарного эффекта, возникающего на последней стадии альдольной конденсации в кинетически контролируемых реакциях. Однако было также установлено, что циклизация может протекать и по син-ориентации. На рисунке ниже показаны три возможных стереохимических пути, исходя из предположения о переходном состоянии в форме кресла. Предполагается, что различие в образовании этих переходных состояний и соответствующих продуктов связано с взаимодействием с растворителем. Сканьо обнаружил, что изменение растворителя в реакции с диоксана на ДМСО приводит к различной стереохимии на этапе D, указанном выше. Это позволяет предположить, что наличие протонных или апротонных растворителей способствует формированию различных переходных состояний.
Механическая классификация
Аннулирование Робинсона — один из заметных примеров более широкого класса химических превращений, называемых тандемными реакциями Майкла-альдольного типа, которые последовательно объединяют присоединение Майкла и альдольную реакцию в единый процесс. Как и в случае аннулирования Робинсона, присоединение Майкла обычно происходит первым, связывая два реагента, а затем альдольная реакция протекает внутримолекулярно с образованием кольцевой системы в продукте. Обычно формируются пяти- или шестичленные кольца.
Условия реакции
Хотя аннулирование Робинсона обычно проводят в основных условиях, реакции также проводились в различных условиях. Хиткок и Эллис сообщают о сопоставимых результатах с основным катализом, используя серную кислоту.
Приемник Майкла
Типичным акцептором Майкла является α,β-ненасыщенный кетон, хотя альдегиды и производные кислот также подходят. Кроме того, Bergmann и соавторы сообщают, что в качестве акцепторов могут использоваться доноры, такие как нитрилы, нитросоединения, сульфоны и определенные углеводороды. В целом, акцепторы Майкла обычно представляют собой активированные олефины, подобные приведенным ниже, где EWG обозначает электрон-акцепторную группу, например циано-, кето- или сложноэфирную группу, как показано.
Реакция Вихтерле
Реакция Вихтерле является вариантом аннулирования Робинсона, в котором метилвинилкетон заменяется на цис-1,3-дихлор-2-бутен. Это демонстрирует возможность использования альтернативного акцептора Майкла, отличного от типичного α,β-ненасыщенного кетона. Цис-1,3-дихлор-2-бутен применяется для предотвращения нежелательной полимеризации или конденсации в ходе реакции присоединения по Михаэлю.
Отмена Хаузера
Последовательность реакций в соответствующей аннуляции Хаузера состоит из присоединения по Михаэлю, за которым следует конденсация Дикмана и, в завершение, реакция элиминирования. Конденсация Дикмана – это аналогичная внутримолекулярная реакция циклизации диэфиров в присутствии основания, приводящая к образованию β-кетоэфиров. Донор Хаузера представляет собой ароматический сульфон или метиленсульфоксид с карбоксиэфирной группой в орто-положении. Акцептор Хаузера – это акцептор Михаэля. В оригинальной публикации Хаузера этил-2-карбоксибензилфенилсульфоксид реагирует с пентом-3-эном-2-оном в THF при температуре -78 °C, используя LDA в качестве основания.
Асимметричная аннулирование Робинсона
Асимметричный синтез продуктов аннулирования Робинсона чаще всего включает использование пролинового катализатора. В исследованиях сообщается об использовании L-пролина, а также нескольких других хиральных аминов в качестве катализаторов на обеих стадиях реакции аннулирования Робинсона. Преимущество использования оптически активного пролин-катализа заключается в их стереоселективности с энантиомерными избытками 60–70%. Ван и др. сообщили об одностадийном синтезе хиральных тиохроменов посредством такой органокаталитической аннулирования Робинсона.
Применение в синтезе
Кетон Виланда-Мишера является продуктом аннулирования Робинсона 2-метилциклогексан-1,3-диона и метилвинилкетона. Это соединение используется в синтезе многих стероидов, обладающих важными биологическими свойствами, и может быть получено в энантиомерно чистом виде с использованием пролинового катализа. Мы использовали аннулирование Робинсона в полном синтезе (+) фавцетимина, тетрациклического алкалоида ликоподия, который обладает потенциалом для ингибирования ацетилхолинэстеразы.
Энантиоселективный путь к платенсимицину
Ученые компании Merck обнаружили платенсимицин – новое перспективное антибиотическое соединение с потенциальными медицинскими применениями, что иллюстрируется на соседнем рисунке. Первоначальный синтез привел к получению рацемической формы соединения посредством внутримолекулярной реакции этерификации спиртовых фрагментов и двойной связи. Ямамото и его коллеги сообщили об использовании альтернативной внутримолекулярной аннуляции Робинсона для осуществления прямого энантиоселективного синтеза тетрациклического ядра платенсимицина. Сообщается, что ключевая стадия аннуляции Робинсона была проведена в одной колбе с использованием L-пролина для обеспечения хирального контроля. Условия реакции представлены ниже.