Введение
1=Органический анион, образующийся при депротонировании карбонильного соединения (>C=O).
В органической химии эноляты — это органические анионы, образующиеся в результате депротонирования карбонильных соединений (RR'C=O). Они редко выделяются в чистом виде, но широко используются в качестве реагентов в синтезе органических соединений.
Склеивание и структура
Энолат-анионы электронно связаны с аллил-анионами. Анионный заряд делокализован по атому кислорода и двум атомам углерода. Таким образом, они сочетают в себе свойства алкоксида и карбаниона. Несмотря на то, что их часто изображают в виде простых солей, на самом деле они образуют сложные структуры, часто включающие агрегаты.
Подготовка
Депротонирование энолизуемых кетонов, ароматических спиртов, альдегидов и сложных эфиров приводит к образованию энолятов. При использовании сильных оснований депротонирование происходит количественно. Обычно эноляты получают с использованием литий-диизопропиламида (ЛДА). Часто, как в классических конденсациях Клайзена, реакциях Манниха и алдольных конденсациях, эноляты генерируются в низких концентрациях при использовании алкоксидных оснований. В таких условиях они существуют в низких концентрациях, но всё же вступают в реакции с электрофилами. На поведение энолятов влияет множество факторов, особенно растворитель, добавки (например, диамины) и противоион (Li+ против Na+ и т.д.). Для несимметричных кетонов существуют методы контроля региоселективности депротонирования. Депротонирование карбоновых кислот может протекать как под кинетическим, так и под термодинамическим контролем. Например, в случае фенилацетона депротонирование может приводить к образованию двух различных энолятов. Показано, что ЛДА депротонирует метильную группу, что соответствует кинетическому пути депротонирования. Для обеспечения образования кинетического продукта используют небольшой избыток (1,1 экв.) литий-диизопропиламида, а кетон добавляют к основанию при температуре -78 °C. Поскольку кетон быстро и количественно превращается в энолят, а основание постоянно присутствует в избытке, кетон не может выступать в качестве переносчика протонов для катализа постепенного образования термодинамически более стабильного продукта. Более слабое основание, такое как алкоксид, которое обратимо депротонирует субстрат, приводит к образованию более термодинамически стабильного бензильного энолята. Эноляты могут быть захвачены ацилированием и силилированием, которые происходят по кислороду. Силилэнольные эфиры являются распространенными реагентами в органическом синтезе, что иллюстрируется реакцией альдольного присоединения Мукаямы.
Геометрия энолатов
Были проведены обширные исследования образования энолатов. В большинстве случаев возможно получение желаемой геометрии энолата:
Для кетонов большинство условий энолизации приводят к образованию Z-энолатов. Для сложных эфиров большинство условий энолизации приводят к образованию E-энолатов. Известно, что добавление HMPA изменяет стереоселективность депротонирования. Стереоселективное образование энолатов было объяснено с помощью модели Ирландии, хотя ее достоверность вызывает некоторые сомнения. В большинстве случаев неизвестно, являются ли промежуточные соединения, если таковые имеются, мономерными или олигомерными; тем не менее, модель Ирландии остается полезным инструментом для понимания энолатов. В модели Ирландии предполагается, что депротонирование происходит через шестичленное или циклическое мономерное переходное состояние. Более крупный из двух заместителей у электрофила (в приведенном выше случае метил больше протона) занимает экваториальное положение в предпочтительном переходном состоянии, что приводит к предпочтительному образованию E-энолатов. Модель явно не работает во многих случаях; например, если смесь растворителей изменяется с THF на 23% HMPA в THF (как показано выше), геометрия энолата изменяется на противоположную, что противоречит этой модели и ее циклическому переходному состоянию.
Региохимия образования энолатов
Если несимметричный кетон подвергается действию основания, он может образовывать два регионализомерных энолята (не учитывая геометрию энолята). Например:
Тризамещенный энолят считается кинетическим энолятом, а тетразамещенный энолят – термодинамическим энолятом. Альфа-водород, депротонирующийся с образованием кинетического энолята, менее затруднен и, следовательно, депротонируется быстрее. В целом, тетразамещенные олефины более стабильны, чем тризамещенные олефины, благодаря гиперконъюгативной стабилизации. Соотношение энолированных региональных изомеров сильно зависит от выбора основания. В приведенном выше примере кинетический контроль может быть достигнут с использованием LDA при -78 °C, что обеспечивает селективность кинетического: термодинамического энолята в соотношении 99:1, в то время как термодинамический контроль может быть достигнут с использованием трифенилметиллития при комнатной температуре, что обеспечивает селективность 10:90. В целом, кинетическим энолятам способствуют низкие температуры, условия, обеспечивающие относительно ионную связь металл-кислород, и быстрая депротонизация с использованием небольшого избытка сильного, стерически затрудненного основания. Большое основание депротонирует только более доступный водород, а низкие температуры и избыток основания помогают избежать равновесия с более стабильным альтернативным энолятом после первоначального образования энолята. Термодинамическим энолятам способствуют более длительное время равновесия при более высоких температурах, условия, обеспечивающие относительно ковалентную связь металл-кислород, и использование небольшого субстехиометрического количества сильного основания. Используя недостаточное количество основания для депротонирования всех карбонильных молекул, эноляты и карбонилы могут обмениваться протонами друг с другом и переходить в равновесие со своим более стабильным изомером. Использование различных металлов и растворителей позволяет контролировать степень ионного характера в связи металл-кислород.
Реакции
Как мощные нуклеофилы, энолаты легко реагируют с разнообразными электрофилами. Эти реакции приводят к образованию новых связей C–C и часто новых стереоцентров. На стереоселективность и региоселективность влияют добавки, растворители, противоионы и другие факторы. Важным классом электрофилов являются алкилгалогениды, и в этом случае возникает классическая проблема: O-алкилирование против C-алкилирования. Контроль над этой селективностью привлек значительное внимание. Отрицательный заряд в энолатах сосредоточен на атоме кислорода, но этот центр также сильно сольватирован, что способствует C-алкилированию. Другими важными электрофилами являются альдегиды/кетоны и акцепторы Михаэля.
Синтез энонов с использованием специфического для региона энолатообразования и маскированной функциональности
Региоспецифическое образование – это контролируемое образование энолята путем специфического депротонирования на одном из α-углеродов исходной молекулы кетона. Это обеспечивает одну из наиболее хорошо изученных синтетических стратегий для введения химической сложности в синтез природных соединений и полный синтез. Ярким примером его использования является полный синтез прогестерона, иллюстрированный на рисунке «Региоспецифическое образование энолятов в полном синтезе прогестерона». При обработке кетонов основанием эноляты могут образовываться в результате депротонирования на любом из α-углеродов. Селективность определяется как стерическими, так и электронными эффектами на α-углеродах, а также используемым основанием (см. рисунок «Маскированная функциональность» для региоспецифического образования энолята» для примера этого). Образование энолята будет термодинамически благоприятно при наиболее кислотном протоне, что зависит от электронной стабилизации образующегося аниона. Однако селективность можно изменить, стерически затрудняя образование термодинамически предпочтительного продукта и, следовательно, кинетически благоприятствуя депротонированию на другом α-углеродном центре. Традиционные методы региоселективного образования энолятов используют либо электрон-акцепторные группы (например, альдегиды), либо стерически затрудняющие группы (например, кетон, защищенный 1,2-этандитиолом). Энон также может служить предшественником для региоспецифического образования энолята, в этом случае энон является «маскированной функциональностью» для энолята. Этот процесс впервые был описан Гилбертом Сторком, наиболее известным своими работами по изучению методов селективного образования энолятов в органическом синтезе. Взаимодействие энона с литием приводит к образованию энолята на α-углероде энона. Образовавшийся энолят может быть захвачен или алкилирован. Использование «маскированной функциональности» позволяет получать эноляты, недоступные традиционными методами. Подход с использованием «маскированной функциональности» для региоспецифического образования энолятов широко применяется в полном синтезе природных соединений. Например, при полном синтезе стероидного гормона прогестерона Сторк и его коллеги использовали «маскированную функциональность» для стереоспецифического построения одного из четвертичных углеродов в молекуле.