Тетраэдрические интермедиаты в органической химии

Введение

Промежуточное соединение химической реакции. Тетраэдрическое промежуточное соединение – это промежуточное соединение, в котором расположение связей вокруг атома углерода, изначально связанного двойной связью, изменяется с тригонального на тетраэдрическое. Тетраэдрические промежуточные соединения образуются в результате нуклеофильного присоединения к карбонильной группе. Стабильность тетраэдрического промежуточного соединения зависит от способности групп, присоединенных к новому тетраэдрическому атому углерода, стабилизировать отрицательный заряд. Тетраэдрические промежуточные соединения играют важную роль в органическом синтезе и биологических системах, являясь ключевым промежуточным соединением при этерификации, переэтерификации, гидролизе сложных эфиров, образовании и гидролизе амидов и пептидов, гидридных восстановлениях и других химических реакциях.

История

Одним из самых ранних описаний тетраэдрического промежуточного соединения стал труд Райнера Людвига Клейзена в 1887 году. В реакции бензилбензоата с метилат-натрием и метилбензоата с бензилат-натрием он наблюдал белый осадок, который в кислых условиях даёт бензилбензоат, метилбензоат, метанол и бензиловый спирт. Он назвал вероятное общее промежуточное соединение “italic=no”. Виктор Гриньяр предположил существование неустойчивого тетраэдрического промежуточного соединения в 1901 году, исследуя реакцию сложных эфиров с органомагниевыми реагентами. Первые доказательства существования тетраэдрических промежуточных соединений в реакциях замещения карбоксильных производных были получены Майроном Л. Бендером в 1951 году. Он метил производные карбоновых кислот изотопом кислорода O18 и прореагировал эти производные с водой для получения меченых карбоновых кислот. В конце реакции он обнаружил, что оставшееся исходное вещество содержало уменьшенную долю меченого кислорода, что соответствует существованию тетраэдрического промежуточного соединения.

Механизм реакции

Нуклеофильная атака на карбонильную группу происходит по траектории Бюрги — Дюница. Угол между линией нуклеофильной атаки и связью C=O превышает 90° благодаря более эффективному перекрытию орбиталей между ВОМО нуклеофила и π* НОМО двойной связи C=O.

Общие особенности

Хотя тетраэдрические интермедиаты обычно являются неустойчивыми, многие соединения с такой общей структурой известны. В реакциях альдегидов, кетонов и их производных часто обнаруживается заметный тетраэдрический интермедиат, в то время как для реакций производных карбоновых кислот это не характерно. На уровне окисления производных карбоновых кислот группы, такие как OR, OAr, NR2 или Cl, конъюгированы с карбонильной группой, что означает, что присоединение к карбонильной группе термодинамически менее выгодно, чем присоединение к соответствующему альдегиду или кетону. Стабильные тетраэдрические интермедиаты производных карбоновых кислот существуют и обычно обладают как минимум одной из следующих четырех структурных особенностей:
полициклические структуры (например, тетродотоксин)
соединения с сильной электроноакцепторной группой, присоединенной к ацильному углероду (например, N,N-диметилтрифторацетамид)
соединения с донорными группами, слабо конъюгированными с потенциальной карбонильной группой (например, циклол)
соединения с атомами серы, связанными с аномерным центром (например, )

Эти соединения использовались для изучения кинетики разложения тетраэдрического интермедиата на соответствующие карбонильные соединения, а также для измерения ИК-, УФ- и ЯМР-спектров тетраэдрического аддукта.

Определение структуры кристаллов рентгеновскими лучами

Первые рентгеноструктурные данные о тетраэдрических интермедиатах были получены в 1973 году для трипсина крупного рогатого скота, кристаллизованного с ингибитором трипсина панкреаса крупного рогатого скота, и в 1974 году для трипсина свиней, кристаллизованного с ингибитором трипсина сои. В обоих случаях тетраэдрический интермедиат стабилизирован в активных центрах ферментов, которые эволюционировали для стабилизации переходного состояния пептидного гидролиза. Некоторые сведения о структуре тетраэдрического интермедиата можно получить из кристаллической структуры N-брозилмитомицина А, полученной в 1967 году. Тетраэдрический углерод C17 образует связь длиной 136,54 пм с O3, которая короче, чем связь C8–O3 (142,31 пм). В отличие от этого, связь C17–N2 (149,06 пм) длиннее, чем связи N1–C1 (148,75 пм) и N1–C11 (147,85 пм) из-за донорного взаимодействия неподеленной электронной пары O3 с σ* орбиталью C17–N2. Однако эта модель навязана тетрациклическому скелету, а тетраэдрический O3 метилирован, что делает ее в целом плохой моделью. Более поздняя рентгеноструктурная информация о 1-аза-3,5,7-триметиладамантан-2-оне представляет собой хорошую модель для катионного тетраэдрического интермедиата. Связь C1–N1 довольно длинная [155,2(4) пм], а связи C1–O1(2) укорочены [138,2(4) пм]. Протонированный атом азота N1 является хорошей уходящей аминогруппой. В 2002 году Дэвид Эванс и соавторы наблюдали очень стабильный нейтральный тетраэдрический интермедиат в реакции N-ацилпирролов с органометаллическими соединениями, за которой следовало протонирование хлоридом аммония с образованием карбинола. Связь C1–N1 [147,84(14) пм] длиннее обычной связи Csp3–Npyrrole, которая находится в диапазоне от 141,2 до 145,8 пм. Напротив, связь C1–O1 [141,15(13) пм] короче средней связи Csp3–OH, которая составляет около 143,2 пм. Удлинение связи C1–N1 и укорочение связи C1–O1 объясняются аномерным эффектом, возникающим в результате взаимодействия неподеленных электронных пар кислорода с σ* орбиталью C–N. Аналогично, взаимодействие неподеленной электронной пары кислорода с σ* орбиталью C–C должно быть ответственным за удлинение связи C1–C2 [152,75(15) пм] по сравнению со средними связями Csp2–Csp2, которые составляют 151,3 пм. Кроме того, связь C1–C11 [152,16(17) пм] немного короче средней связи Csp3–Csp3, которая составляет около 153,0 пм.

The first X ray crystal structures of tetrahedral intermediates were obtained in 1973 from bovine trypsin crystallized with bovine pancreatic trypsin inhibitor, and in 1974 from porcine trypsin crystallized with soybean trypsin inhibitor. In both cases the tetrahedral intermediate is stabilized in the active sites of enzymes, which have evolved to stabilize the transition state of peptide hydrolysis. Some insight into the structure of tetrahedral intermediate can be obtained from the crystal structure of N brosylmitomycin A, crystallized in 1967. The tetrahedral carbon C17 forms a 136.54 pm bond with O3, which is shorter than C8 O3 bond (142.31 pm). In contrast, C17 N2 bond (149.06 pm) is longer than N1 C1 bond (148.75 pm) and N1 C11 bond (147.85 pm) due to donation of O3 lone pair into σ* orbital of C17 N2. This model however is forced into tetracyclic sceleton, and tetrahedral O3 is methylated which makes it a poor model overall. The more recent x ray crystal structure of 1 aza 3,5,7 trimethyladamantan 2 one is a good model for cationic tetrahedral intermediate. The C1 N1 bond is rather long [155.2(4) pm], and C1 O1(2) bonds are shortened [138.2(4) pm]. The protonated nitrogen atom N1 is a great amine leaving group. In 2002 David Evans et al. observed a very stable neutral tetrahedral intermediate in the reaction of N acylpyrroles with organometallic compounds, followed by protonation with ammonium chloride producing a carbinol. The C1 N1 bond [147.84(14) pm] is longer than the usual Csp3 Npyrrole bond which range from 141.2 145.8 pm. In contrast, the C1 O1 bond [141.15(13) pm] is shorter than the average Csp3 OH bond which is about 143.2 pm. The elongated C1 N1, and shortened C1 O1 bonds are explained with an anomeric effect resulting from the interaction of the oxygen lone pairs with the σ*C N orbital. Similarly, an interaction of an oxygen lone pair with σ*C C orbital should be responsible for the lengthened C1 C2 bond [152.75(15) pm] compared to the average Csp2 Csp2 bonds which are 151.3 pm. Also, the C1 C11 bond [152.16(17) pm] is slightly shorter than the average Csp3 Csp3 bond which is around 153.0 pm.

Ацеталы и гемиацеталы

Гемиацетали и ацетали по сути являются тетраэдрическими промежуточными соединениями. Они образуются при присоединении нуклеофилов к карбонильной группе, но, в отличие от тетраэдрических промежуточных соединений, могут быть очень стабильными и использоваться в качестве защитных групп в синтетической химии. Хорошо известный пример – реакция ацетальдегида, растворенного в метаноле, приводящая к образованию гемиацеталя. Большинство гемиацеталей нестабильны по отношению к соответствующим альдегидам и спиртам. Например, константа равновесия для реакции ацетальдегида с простыми спиртами составляет около 0,5, где константа равновесия определяется как K = [гемиацеталь]/[альдегид][спирт]. Гемиацетали кетонов (иногда называемые гемикетонами) еще менее стабильны, чем гемиацетали альдегидов. Однако циклические гемиацетали и гемиацетали, содержащие электроноакцепторные группы, стабильны. Электроноакцепторные группы, присоединенные к атому карбонила, смещают константу равновесия в сторону образования гемиацеталя. Они усиливают поляризацию карбонильной группы, которая уже имеет положительно поляризованный атом углерода, и делают ее еще более подверженной атаке нуклеофилом. На диаграмме ниже показана степень гидратации некоторых карбонильных соединений. Гексафторацетон, вероятно, является наиболее гидратированным из возможных карбонильных соединений. Формальдегид легко реагирует с водой из-за очень малых заместителей – чисто стерический эффект. Циклопропаноны – трехчленные циклические кетоны – также гидратируются в значительной степени. Поскольку трехчленные кольца сильно напряжены (валентные углы вынуждены быть 60°), sp3-гибридизация более выгодна, чем sp2-гибридизация. Для sp3-гибридизированного гидрата связи должны быть искажены примерно на 49°, в то время как для sp2-гибридизированного кетона искажение валентного угла составляет около 60°. Таким образом, присоединение к карбонильной группе позволяет снять часть напряжения, присущего небольшому кольцу, поэтому циклопропанон и циклобутанон являются очень реактивными электрофилами. Для более крупных колец, где валентные углы не так сильно искажены, стабильность гемиацеталей обусловлена энтропией и близостью нуклеофила к карбонильной группе. Образование ациклического ацеталя сопровождается уменьшением энтропии, поскольку на каждую образовавшуюся молекулу расходуется две молекулы. В отличие от этого, образование циклических гемиацеталей включает в себя реакцию одной молекулы с самой собой, что делает реакцию более благоприятной. Другой способ понять стабильность циклических гемиацеталей – рассматривать константу равновесия как отношение скоростей прямой и обратной реакций. Для циклического гемиацеталя реакция является внутримолекулярной, поэтому нуклеофил всегда находится близко к карбонильной группе, готовый к атаке, что делает скорость прямой реакции значительно выше, чем обратной. Многие биологически важные сахара, такие как глюкоза, являются циклическими гемиацеталями. В присутствии кислоты гемиацетали могут подвергаться реакции элиминирования, теряя атом кислорода, который ранее принадлежал карбонильной группе исходного альдегида. Эти ионы оксония являются сильными электрофилами и быстро реагируют со второй молекулой спирта, образуя новые, стабильные соединения, называемые ацеталями. Механизм образования ацеталя из гемиацеталя изображен ниже. Ацетали, как уже отмечалось, являются стабильными тетраэдрическими промежуточными соединениями, поэтому их можно использовать в качестве защитных групп в органическом синтезе. Ацетали стабильны в основных условиях, поэтому их можно использовать для защиты кетонов от действия основания. Ацетальная группа гидролизуется в кислых условиях. Пример с использованием диоксалановой защитной группы приведен ниже.

Hemiacetals and acetals are essentially tetrahedral intermediates. They form when nucleophiles add to a carbonyl group, but unlike tetrahedral intermediates they can be very stable and used as protective groups in synthetic chemistry. A very well known reaction occurs when acetaldehyde is dissolved in methanol, producing a hemiacetal. Most hemiacetals are unstable with respect to their parent aldehydes and alcohols. For example, the equilibrium constant for reaction of acetaldehyde with simple alcohols is about 0.5, where the equilibrium constant is defined as K = [hemiacetal]/[aldehyde][alcohol]. Hemiacetals of ketones (sometimes called hemiketals) are even less stable than those of aldehydes. However, cyclic hemiacetals and hemiacetals bearing electron withdrawing groups are stable. Electron withdrawing groups attached to the carbonyl atom shift the equilibrium constant toward the hemiacetal. They increase the polarization of the carbonyl group, which already has a positively polarized carbonyl carbon, and make it even more prone to attack by a nucleophile. The chart below shows the extent of hydration of some carbonyl compounds. Hexafluoroacetone is probably the most hydrated carbonyl compound possible. Formaldehyde reacts with water so readily because its substituents are very small a purely steric effect. Cyclopropanones three membered ring ketones are also hydrated to a significant extent. Since three membered rings are very strained (bond angles forced to be 60˚), sp3 hybridization is more favorable than sp2 hybridization. For the sp3 hybridized hydrate the bonds have to be distorted by about 49˚, while for the sp2 hybridized ketone the bond angle distortion is about 60˚. So the addition to the carbonyl group allows some of the strain inherent in the small ring to be released, which is why cyclopropanone and cyclobutanone are very reactive electrophiles. For larger rings, where the bond angles are not as distorted, the stability of the hemiacetals is due to entropy and the proximity of the nucleophile to the carbonyl group. Formation of an acyclic acetal involves a decrease in entropy because two molecules are consumed for every one produced. In contrast, the formation of cyclic hemiacetals involves a single molecule reacting with itself, making the reaction more favorable. Another way to understand the stability of cyclic hemiacetals is to look at the equilibrium constant as the ratio of the forward and backward reaction rate. For a cyclic hemiacetal the reaction is intramolecular so the nucleophile is always held close to the carbonyl group ready to attack, so the forward rate of reaction is much higher than the backward rate. Many biologically relevant sugars, such as glucose, are cyclic hemiacetals. In the presence of acid, hemiacetals can undergo an elimination reaction, losing the oxygen atom that once belonged to the parent aldehyde’s carbonyl group. These oxonium ions are powerful electrophiles, and react rapidly with a second molecule of alcohol to form new, stable compounds, called acetals. The whole mechanism of acetal formation from hemiacetal is drawn below. Acetals, as already pointed out, are stable tetrahedral intermediates so they can be used as protective groups in organic synthesis. Acetals are stable under basic conditions, so they can be used to protect ketones from a base. The acetal group is hydrolyzed under acidic conditions. An example with a dioxolane protecting group is given below.

Амиды Вайнреба

Амиды Вайнреба — это N-метокси-N-метилкарбоксамиды. Амиды Вайнреба реагируют с органометаллическими соединениями, давая при протонировании кетоны (см. синтез кетонов Вайнреба). Общепринято, что высокие выходы кетонов обусловлены высокой стабильностью хелатированного пятичленного кольцевого интермедиата. Квантово-механические расчёты показали, что тетраэдрический аддукт легко образуется и достаточно стабилен, что согласуется с экспериментальными данными. Очень высокая реакционная способность амидов Вайнреба с органолитиевыми соединениями и реагентами Гриньяра объясняется хелатной стабилизацией в тетраэдрическом аддукте и, что более важно, в переходном состоянии, ведущем к образованию аддукта. Тетраэдрические аддукты показаны ниже.

Конструкция лекарственного средства

Сольватированный лиганд, связывающийся с интересующим белком, вероятно, существует как равновесная смесь нескольких конформеров. Аналогично, сольватированный белок также существует в виде нескольких конформеров в равновесии. Образование комплекса белок-лиганд включает вытеснение молекул растворителя, занимающих сайт связывания лиганда, с образованием сольватированного комплекса. Поскольку это неизбежно означает, что взаимодействие энтропийно невыгодно, высоковыгодные энтальпийные контакты между белком и лигандом должны компенсировать энтропийные потери. Разработка новых лигандов обычно основана на модификации известных лигандов для целевых белков. Протеазы – это ферменты, катализирующие гидролиз пептидной связи. Эти белки эволюционировали для распознавания и связывания переходного состояния реакции гидролиза пептида, которое представляет собой тетраэдрический интермедиат. Следовательно, основными ингибиторами протеаз являются имитаторы тетраэдрического интермедиата, содержащие спиртовую или фосфатную группу. Примеры включают саквинавир, ритонавир, пепстатин и другие.

Энзимная активность

Стабилизация тетраэдрических интермедиатов внутри активного центра фермента исследовалась с использованием имитаторов тетраэдрических интермедиатов. Специфические силы связывания, стабилизирующие переходное состояние, были описаны с помощью рентгеноструктурного анализа. В сериновых протеазах млекопитающих, трипсине и химотрипсине, две пептидные группы NH полипептидной цепи формируют так называемое оксианионное отверстие, донируя водородные связи отрицательно заряженному атому кислорода тетраэдрического интермедиата. Ниже представлена простая схема, иллюстрирующая это взаимодействие.