Введение
Химическое соединение
Фенметазин (INN, USAN, BAN) (торговое название Прелюдин и многие другие) — это стимулирующее вещество, впервые синтезированное в 1952 году и изначально использованное как средство для подавления аппетита, но изъятое с рынка в 1980-х годах из-за широкого распространения злоупотреблений. Впоследствии его заменили аналогом фендиметазином (под торговой маркой Prelu 2), который является пролекарством фенметазина, однако сейчас он редко назначается из-за опасений злоупотребления и развития зависимости. Химически фенметазин представляет собой замещенный амфетамин, содержащий морфолиновое кольцо.
История
Фенметазин был впервые запатентован в Германии в 1952 году компанией Boehringer Ingelheim, а некоторые фармакологические данные были опубликованы в 1954 году. Он был разработан Тома и Виком в ходе поиска аноректического препарата, лишенного побочных эффектов амфетамина. Фенметазин был внедрен в клиническую практику в 1954 году в Европе.
Медицинское применение
В клинической практике фенметазин вызывает меньше нервозности, повышенной возбудимости, эйфории и бессонницы, чем препараты группы амфетаминов. Он, как правило, не так сильно повышает частоту сердечных сокращений, как другие стимуляторы. Благодаря относительно небольшому количеству побочных эффектов, одно исследование показало, что он хорошо переносится детьми.
Фармакология
Фенметазин действует как агент, высвобождающий норэпинефрин и дофамин, со значениями EC50 50,4 ± 5,4 нМ и 131 ± 11 нМ соответственно. Он обладает незначительной эффективностью как высвободитель серотонина, со значением EC50 всего 7765 ± 610 нМ. В исследованиях на крысах было установлено, что после подкожного введения фенметазина оба оптических изомера одинаково эффективно снижают потребление пищи, но при пероральном введении лево-изомер более эффективен. Однако, в отношении центральной стимуляции, декстро-изомер примерно в 4 раза эффективнее при обоих способах введения. Гидрохлорид фенметазина (Прелудин) использовался для создания препаратов с немедленным высвобождением. Препараты с пролонгированным высвобождением были доступны в форме солей, связанных со смолой, а не растворимых. Обе лекарственные формы обладают схожей биодоступностью и временем достижения пиковой концентрации, однако препараты с пролонгированным высвобождением обеспечивают улучшенную фармакокинетику за счет устойчивого высвобождения активного вещества, что приводит к снижению пиковой концентрации в плазме крови.
Синтез
Фенметазин может быть синтезирован в три этапа из 2-бромопропиофенона и этаноламина. Промежуточный спирт 3-метил-2-фенилморфолин-2-ол (1) превращают в фумаратную соль (2) с помощью фумаровой кислоты, затем восстанавливают боргидридом натрия, получая фенметазин в виде свободного основания (3). Свободное основание можно преобразовать в фумаратную соль (4) путем реакции с фумаровой кислотой.
Химия
Его структура включает в себя основу амфетамина, прототипического стимулятора ЦНС, который, подобно фенметазину, является веществом, вызывающим высвобождение дофамина и норадреналина. Молекула также отдалённо напоминает этикатинон, активный метаболит популярного аноректика амфепрамона (диэтилпропиона). В отличие от фенметазина, этикатинон (и, следовательно, амфепрамон) преимущественно проявляют селективность как агенты, высвобождающие норадреналин.
Рекреационное использование
Фенметазин использовался в рекреационных целях во многих странах, включая Швецию. Когда в 1950-х годах в Швеции впервые стало распространено употребление стимуляторов, пользователи предпочитали фенметазин амфетамину и метамфетамину. В автобиографическом романе Кима Возенкрафта "Рывок" внутривенный фенметазин описан как наиболее эйфорический и усиливающий сексуальное влечение из стимуляторов, которые использовал автор. Фенметазин был классифицирован как наркотическое средство в Швеции в 1959 году и полностью снят с рынка в 1965 году. Первоначально незаконный спрос удовлетворялся контрабандой из Германии, а затем из Испании и Италии. Сначала контрабандой ввозили таблетки "Прелюдин", но вскоре контрабандисты стали привозить сырой порошок фенметазина. В конечном итоге амфетамин стал основным стимулятором, вызывающим зависимость, из-за его большей доступности. Фенметазин употребляли участники группы "Битлз" в начале своей карьеры. Пол Маккартни был одним из известных потребителей. Знакомство Маккартни с наркотиками началось в Гамбурге, Германия. "Битлз" приходилось играть часами, и им часто давали это вещество (которое называли "Преллис") горничная, убирающая их жилье, немецкие поклонники или Астрид Кирхерр (мать которой покупала его для них). Маккартни обычно принимал одну таблетку, а Джон Леннон часто – четыре или пять. Хантер Дэвис в своей биографии группы, опубликованной в 1968 году, утверждал, что их употребление таких стимуляторов в то время было вызвано необходимостью оставаться бодрыми и продолжать работать, а не просто желанием получить удовольствие. Джек Руби заявил, что находился под воздействием фенметазина, когда убил Ли Харви Освальда. "Прелюдин" также употреблялся в рекреационных целях в США на протяжении 1960-х и 1970-х годов. Его можно было измельчить в воде, нагреть и ввести. На улицах Вашингтона, округ Колумбия, это вещество называли "Бэм". Фенметазин продолжает использоваться и злоупотребляться во всем мире, в том числе в Южной Корее.