Введение

Антидепрессантные препараты.

К распространенным побочным эффектам относятся сухость во рту, головокружение, рвота и головная боль. Это соединение фенолипиперазина, относящееся к классу антагонистов и ингибиторов обратного захвата серотонина (SARI). Тразодон также оказывает седативное действие. Тразодон был одобрен для медицинского применения в США в 1981 году.

Депрессия

Основное применение тразодона – лечение однополярного большого депрессивного расстройства с сопутствующей или отсутствующей тревожностью. Данные открытых и двойных слепых исследований свидетельствуют о том, что антидепрессивная эффективность тразодона сопоставима с эффективностью амитриптилина, доксепина и миансерина. Кроме того, тразодон проявляет анксиолитическое действие, обладает низкой кардиотоксичностью и относительно мягкими побочными эффектами. Благодаря минимальной антихолинергической активности, тразодон сразу после появления на рынке был особенно востребован для лечения депрессии у пожилых пациентов. Три двойных слепых исследования показали, что антидепрессивная эффективность тразодона у пожилых пациентов аналогична эффективности других антидепрессантов. К сожалению, побочный эффект тразодона – ортостатическая гипотензия, которая может вызывать головокружение и повышать риск падений, может иметь серьезные последствия для пожилых людей. Поэтому этот побочный эффект, в сочетании с седативным эффектом, часто делает тразодон менее предпочтительным для этой группы пациентов по сравнению с более новыми препаратами, которые также лишены антихолинергической активности (но не имеют аналогичного профиля побочных эффектов). Тем не менее, тразодон часто бывает полезен пожилым пациентам с депрессией, страдающим от выраженной ажитации и бессонницы. Обычно тразодон назначают несколько раз в день, однако однократное ежедневное применение может быть столь же эффективным.

Бессонница

Низкие дозы тразодона используются вне инструкции для лечения бессонницы и считаются эффективными и безопасными для этой цели. Он также может применяться для лечения бессонницы, связанной с приемом антидепрессантов. В начале 2000-х годов тразодон был вторым наиболее часто назначаемым препаратом при бессоннице, хотя большинство исследований тразодона для лечения нарушений сна проводились на пациентах с депрессией. Систематические обзоры и метаанализы, опубликованные в конце 2010-х годов, включая Кокрейновский обзор, показали, что низкие дозы тразодона являются эффективным лекарством для краткосрочного лечения бессонницы как у пациентов с депрессией, так и у пациентов в состоянии эутимии. Тразодон незначительно улучшает субъективное качество сна (на –0,34–0,41 единицы) и в среднем уменьшает количество ночных пробуждений (средняя разница (MD) = –0,31, стандартизированная средняя разница (SMD) = –0,51). В отличие от некоторых других снотворных средств, он, по-видимому, увеличивает продолжительность глубокого сна.

Другие заболевания

Тразодон часто используется для лечения тревожных расстройств, таких как генерализованное тревожное расстройство и паническое расстройство, а также при посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР) и обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР). Тразодон часто применяется как альтернатива бензодиазепинам в лечении тревожных расстройств. Эффект при ОКР, по-видимому, умеренный. В Италии он также доступен в виде перорального раствора (Trittico 60 мг/мл) с дозирующей пипеткой, градуированной на 25 мг и 50 мг. Также существует таблетированная форма с пролонгированным высвобождением в дозировках 150 мг и 300 мг.

Побочные эффекты

Из-за отсутствия антихолинергических побочных эффектов, тразодон особенно полезен в ситуациях, когда антимускариновые эффекты особенно нежелательны (например, у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, глаукомой закрытоугольного типа или тяжелым запором). Склонность тразодона вызывать седацию – палка о двух концах. Для многих пациентов облегчение от возбуждения, тревоги и бессонницы может наступить быстро; для других пациентов, особенно у тех, кто страдает выраженной психомоторной заторможенностью и чувством слабости, терапевтические дозы тразодона могут быть непереносимы из-за седации. Тразодон может вызывать ортостатическую гипотензию у некоторых людей, вероятно, вследствие блокады α1-адренергических рецепторов. При приеме тразодона возможно выявление биполярного расстройства.

Меры предосторожности при приеме тразодона включают известную гиперчувствительность к тразодону и возраст до 18 лет, а также повышенный риск суицидальных мыслей или действий при его сочетании с другими антидепрессантами. Хотя тразодон не относится к классу антидепрессантов СИОЗС, он все же обладает многими свойствами, характерными для СИОЗС, в частности, возможностью развития синдрома отмены при резком прекращении приема препарата. Поэтому при отмене тразодона необходимо соблюдать осторожность, обычно путем постепенного снижения дозы в течение определенного периода времени.

Самоубийство

Антидепрессанты могут повышать риск суицидальных мыслей и поведения у детей и молодых людей. В связи с этим рекомендуется тщательный мониторинг на предмет выявления суицидальных мыслей и поведения.

Седативные действия

Поскольку тразодон может ухудшать умственные и/или физические способности, необходимые для выполнения потенциально опасных задач, таких как вождение автомобиля или работа с механизмами, пациенту следует предостеречь от занятий подобной деятельностью в состоянии нарушения функций. По сравнению с обратимым ингибитором МАО антидепрессантом моклобемидом, тразодон вызывает большее снижение внимания и бдительности. Установлено, что тразодон ухудшает способность управлять транспортным средством.

Сердечно-сосудистые

В сообщениях о случаях отмечалось возникновение сердечных аритмий на фоне лечения тразодоном как у пациентов с ранее диагностированным пролапсом митрального клапана, так и у пациентов без личного или семейного анамнеза сердечных заболеваний. При терапии тразодоном сообщалось о удлинении интервала QT. Выявленные аритмии включали изолированные преждевременные желудочковые сокращения (ПЖС), желудочковые парные экстрасистолы и, у двух пациентов, короткие эпизоды (три-четыре удара) желудочковой тахикардии. После выхода препарата на рынок поступали сообщения о нескольких случаях аритмии у пациентов, получавших тразодон, с уже имеющимися сердечными заболеваниями, а также у некоторых пациентов без предшествующих сердечных заболеваний. До получения результатов проспективных исследований пациенты с ранее диагностированными сердечными заболеваниями должны находиться под тщательным наблюдением, особенно в отношении развития сердечных аритмий. Тразодон не рекомендуется использовать в начальной фазе восстановления после инфаркта миокарда. Совместное применение препаратов, удлиняющих интервал QT, или ингибиторов CYP3A4 может повысить риск развития сердечной аритмии.

Приапизм

Относительно редким побочным эффектом, связанным с тразодоном, является приапизм, вероятно, вследствие его антагонизма к α-адренергическим рецепторам. Сообщено о более чем 200 случаях, и производитель оценил частоту возникновения любых аномалий эректильной функции примерно в один случай на 6000 мужчин, получавших тразодон. Риск этого побочного эффекта представляется наибольшим в течение первого месяца лечения при низких дозах (т.е. менее 150 мг/сутки). Важно своевременно выявлять любые аномалии эректильной функции, включая длительные или нежелательные эрекции, что должно послужить поводом для прекращения лечения тразодоном. Также сообщалось о спонтанных оргазмах у мужчин, принимавших тразодон. В клинических отчетах описаны психосексуальные побочные эффекты, связанные с тразодоном, и у женщин, включая повышенное либидо, приапизм клитора и спонтанные оргазмы.

Другие

Были отмечены редкие случаи токсичности печени, возможно, из-за образования реактивных метаболитов. У людей, принимающих тразодон, наблюдалось повышение концентрации пролактина, примерно в 1,5–2 раза. Тразодон, по-видимому, не усугубляет периодические движения конечностями во сне. Тразодон связан с повышенным риском падений у пожилых людей.

Беременность и лактация

Недостаточно данных, полученных на людях. Применение должно быть оправдано тяжестью состояния, подлежащего лечению.

Передозировка

Сообщалось о случаях, когда высокие дозы тразодона провоцировали серотониновый синдром. Тразодон представляется относительно более безопасным, чем ТКА, МАОИ и некоторые другие антидепрессанты второго поколения при передозировке, особенно если он принят в качестве единственного препарата. Смертельные исходы редки, и сообщалось о благоприятном выздоровлении после приема доз до 6000–9200 мг. В одном отчете 9 из 294 случаев передозировки оказались смертельными, и все девять пациентов также принимали другие депрессанты центральной нервной системы (ЦНС). При передозировке тразодоном врачи должны внимательно контролировать низкое артериальное давление, которое является потенциально серьезным токсическим эффектом. В сообщении о смертельной передозировке тразодоном развились торсады де Пуант и полная атриовентрикулярная блока, а также последующая множественная органная недостаточность, при концентрации тразодона в плазме крови 25,4 мг/л при поступлении.

Поглощение

Тразодон хорошо всасывается при пероральном приеме. Всасывание несколько замедляется и усиливается при приеме пищи.

Распространение

Тразодон не накапливается в каких-либо тканях. Объем распределения тразодона составляет 0,8–1,5 л/кг. Генотипы CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4, по-видимому, не позволяют предсказать концентрации тразодона или mCPP. В любом случае, наблюдаются значительные индивидуальные различия в метаболизме тразодона. Уровни mCPP во время терапии тразодоном составляют лишь 10% от уровней тразодона, однако он присутствует в концентрациях, известных своей способностью вызывать психические и физические эффекты у человека при отдельном введении mCPP. В любом случае, эффекты тразодона, такие как его серотониновый антагонизм, могут частично подавлять эффекты mCPP.

Устранение

Элиминация тразодона происходит в две фазы: период полувыведения первой фазы (распределения) составляет от 3 до 6 часов, а период полувыведения второй фазы (выведения) – от 4,1 до 14,6 часов. Период полувыведения тразодона с пролонгированным высвобождением составляет от 9,1 до 13,2 часов. Остаточный препарат и его метаболиты выводятся с фекалиями посредством желчевыведения. Менее 1% препарата выводится в неизмененном виде. Препарат был разработан на основе гипотезы о психической боли, сформулированной в результате изучения пациентов, согласно которой большая депрессия связана со снижением болевого порога. В резком контрасте с большинством других антидепрессантов, доступных на момент его разработки, тразодон оказывал минимальное влияние на мускариновые холинергические рецепторы. Тразодон был запатентован и продавался во многих странах мира. Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1981 году и стал первым антидепрессантом, не являющимся трициклическим или ингибитором МАО, одобренным в США.

Общие названия

Тразодон – это общее название препарата и его лекарственные формы, соли и производные, в то время как тразодон гидрохлорид – его фармацевтическая субстанция, соли и составы.

Торговые марки

Тразодон продается под большим количеством торговых марок по всему миру. Систематический обзор и метаанализ 2003 года выявили некоторые данные, свидетельствующие о потенциальной пользе тразодона при лечении эректильной дисфункции. Помимо применения тразодона в монотерапии, разрабатывается комбинация тразодона и бупропиона (под кодовыми названиями и предварительными торговыми марками S1P 104, S1P 205, Lorexys и Orexa) для лечения эректильной дисфункции и женской сексуальной дисфункции. По состоянию на сентябрь 2021 года, данная комбинация находится на второй фазе клинических испытаний для этих показаний. Обзоры Кокрана показали, что тразодон неэффективен при лечении ажитации у пациентов с деменцией. Другой обзор Кокрана показал, что тразодон может быть полезен при лечении нарушений сна при деменции. Дальнейшие систематические обзоры выявили, что тразодон может быть эффективен для облегчения поведенческих и психологических симптомов при деменциях, таких как фронтотемпоральная деменция и болезнь Альцгеймера. Сообщалось о снижении негативных симптомов без ухудшения позитивных, хотя улучшение негативных симптомов было незначительным. Тразодон изучался и показал эффективность при лечении булимии. Он также может быть полезен при лечении ночного пищевого расстройства. Кроме того, он может быть эффективен при лечении бруксизма у детей и подростков. Тразодон может быть полезен при лечении определенных хронических болевых синдромов, включая фибромиалгию и диабетическую нейропатию. В обзорной статье 2004 года утверждалось, что тразодон может применяться при лечении комплексного регионального болевого синдрома. Тразодон также может быть эффективен при лечении функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта и некардиальной боли в груди. Тразодон может способствовать восстановлению двигательных функций после инсульта.

Ветеринарное применение

В ветеринарной медицине тразодон используется для уменьшения тревожности и стресса, улучшения сна и достижения седации у собак и кошек.