Введение

Химическое соединение валериат эстрадиола был впервые описан в 1940 году и поступил в медицинскую практику в 1954 году. Он доступен в виде генерического лекарственного средства.

Медицинское применение

Медицинское применение валериата эстрадиола такое же, как и у эстрадиола и других эстрогенов. Примеры показаний к применению включают гормональную терапию и гормональную контрацепцию. Что касается последнего, валериата эстрадиола доступен в комбинации с прогестином в виде комбинированного перорального контрацептива, содержащего эстрадиол (с диеногестом), и в виде комбинированного инъекционного контрацептива. Наряду с ципионатом эстрадиола, ундецилатом эстрадиола и бензоатом эстрадиола, валериата эстрадиола используется в качестве высокодозной эстрогенной терапии в феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин. Он также используется в качестве высокодозной эстрогенной терапии при лечении рака предстательной железы у мужчин. Инъекционный валериата эстрадиола использовался для подавления полового влечения у лиц, совершивших сексуальные преступления. В Соединенных Штатах одобренные показания к применению инъекций валериата эстрадиола включают лечение умеренных и тяжелых приливов и вагинальной атрофии, связанных с менопаузой у женщин, лечение гипоэстрогении, вызванной гипогонадизмом, кастрацией или первичной недостаточностью яичников у женщин, и паллиативное лечение рака предстательной железы в запущенной стадии у мужчин. В других странах мира пероральный валериата эстрадиола также одобрен для лечения симптомов, связанных с менопаузой или гипоэстрогенией, вызванной кастрацией у женщин. К таким симптомам относятся приливы жара, повышенное потоотделение, нарушения сна, подавленное настроение, раздражительность, головные боли и головокружение. Валериата эстрадиола обычно используется для лечения рака предстательной железы в запущенной стадии у мужчин в дозировке 30 мг или более каждые 1–2 недели путем внутримышечной инъекции.

Доступные формы

Эстрадиол валерат доступен и ранее был доступен в виде флаконов и ампул с масляным раствором для внутримышечного введения в концентрациях 4, 5, 10, 20 и 40 мг/мл, а также в виде пероральных таблеток в дозах 0,5, 1, 2 и 4 мг на таблетку. В Соединенных Штатах он представлен в виде растворов в масле в концентрациях 10, 20 и 40 мг/мл (под торговым названием Делестроген, а также в виде генериков). Помимо монопрепаратов, пероральный эстрадиол валерат доступен в комбинации с прогестином диеногестом в виде комбинированного перорального контрацептива, а внутримышечный эстрадиол валерат выпускается в концентрации 5 мг/мл в комбинации с прогестином гидроксипрогестероном капроатом и прогестином норетистероном энантатом в виде комбинированных инъекционных контрацептивов.

Побочные эффекты

Побочные эффекты валериата эстрадиола аналогичны таковым у эстрадиола. Примеры таких побочных эффектов включают болезненность и увеличение молочных желез, тошноту, вздутие живота, отеки, головную боль и мелазму. Высокодозная эстрогенотерапия инъекциями валерината эстрадиола может также повысить риск тромбоэмболии, изменения липидного профиля крови, увеличение инсулинорезистентности и повышение уровня пролактина. Симптомы передозировки эстрогена могут включать тошноту, рвоту, вздутие живота, увеличение массы тела, задержку жидкости, болезненность молочных желез, выделения из влагалища, ощущение тяжести в ногах и судороги в ногах. Эти побочные эффекты можно уменьшить, снизив дозу эстрогена.

Фармакодинамика

Валерат эстрадиола является эфиром эстрадиола или пролекарством эстрадиола. Было установлено, что пероральный этинилэстрадиол в дозе 10 мкг/сутки оказывает примерно в 1,5–2,5 раза большее влияние на холестерин ЛПВП и триглицериды, чем пероральный валериат эстрадиола в дозе 2 мг/сутки. Влияние перорального этинилэстрадиола в дозах 20 или 50 мкг/сутки на факторы свертывания крови и холестерин ЛПВП значительно превышает влияние перорального валериата эстрадиола в дозе 2 мг/сутки. Таблетки, содержащие эстрадиол, в которых содержится от 1 до 3 мг/сутки эстрадиола или валериата эстрадиола, повышают уровень глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), в 1,5 раза. Было обнаружено, что пероральный валериат эстрадиола в дозе 6 мг/сутки повышает уровень SHBG в 2,5–3 раза у трансгендерных женщин. Для сравнения, комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие этинилэстрадиол и прогестин с минимальной андрогенной или антиандрогенной активностью, повышают уровень SHBG примерно в 3–4 раза.

Фармакокинетика

Независимо от пути введения, валеринат эстрадиола выступает в качестве пролекарства эстрадиола, расщепляясь под действием эстераз на эстрадиол и природную жирную кислоту – валериановую кислоту. Это расщепление происходит не только в печени, но и в крови и тканях, а гидролиз валериата эстрадиола до эстрадиола и валериановой кислоты происходит полностью, независимо от того, вводится препарат перорально или парентерально. Эти концентрации эстрадиола и эстрона сопоставимы с теми, которые наблюдаются при приеме 1 и 2 мг эстрадиола внутрь в день. Аналогично, другие исследования показали, что уровни эстрадиола и эстрона очень близки после перорального введения примерно эквимолярных доз эстрадиола (1,5 мг) и валериата эстрадиола (2 мг). В исследовании высоких доз перорального валериата эстрадиола уровни эстрадиола составляли около 250 пг/мл после однократной дозы 10 мг у трех женщин. Препарат изучался для данного показания наряду с вагинальным и трансдермальным эстрадиолом, поскольку пероральный валериат эстрадиола иногда не позволяет достичь адекватных уровней эстрадиола и, следовательно, обеспечить надлежащий контроль цикла в этой ситуации. При приеме 2 мг микронизированных таблеток валериата эстрадиола (Progynova, Schering) сублингвально 3 или 4 раза в день установлено, что уровень циркулирующего эстрадиола составляет примерно от 290 до 460 пг/мл у женщин в пременопаузе (время проведения измерений не указано).

Внутривенная инъекция

Исследовалось введение валерата эстрадиола внутривенными инъекциями. Валерат эстрадиола – это синтетический эстрановый стероид, являющийся C17β-валератным (пентаноатным) эфиром жирной кислоты эстрадиола.

История

Эстрадиол валерат был запатентован компанией Ciba в 1940 и 1941 годах, с датой приоритета 1936 года. Он был синтезирован и изучен, вместе с рядом других эфиров эстрадиола, Карлом Юнкманом из Schering AG в 1953 году. Препарат впервые поступил в медицинскую практику в виде внутримышечных инъекций в 1954 году компанией Schering в Европе под торговой маркой Progynon Depot и компанией Squibb в Соединенных Штатах под торговой маркой Delestrogen. В 1966 году Schering представила пероральный валериат эстрадиола для медицинского применения в Европе под торговой маркой Progynova. Отчет о его метаболизме был опубликован в 1967 году. Эстерификация эстрадиола, как в случае с валератом эстрадиола, предположительно повышает его метаболическую стабильность при пероральном применении. В 1968 году были впервые представлены микронизированные препараты перорального валериата эстрадиола под торговыми марками Progynova 21 и Progynova 21 mite. Наряду с эстрадиола ципионатом (1952 год), валериат эстрадиола является одним из наиболее широко используемых эфиров эстрадиола.

Общие названия

Эстрадиол валериат – это общее название препарата и его торговых наименований, форм выпуска и дозировок, в то время как эстрадиол валериат ранее был его международным непатентованным наименованием.

Торговые марки

Валерат эстрадиола продавался под торговыми марками Altadiol, Androtardyl Oestradiol, Ardefem, Climaval, Cyclabil, Cyclocur, Deladiol, Delahormone Unimatic, Delestrogen, Delestrogen 4X, Depogen, Diol 20, Dioval, Ditate, Dura Estate, Dura Estradiol, Duratrad, Duragen, Estate, Estra L, Estradiol Depot, Estraval, Estraval Depot, Estraval PA, Estravel, Femogen, Femogex, Gynogen L. A., Gynokadin, Lastrogen, Menaval, Merimono, Neofollin, Nuvelle, Oestrogynal, Ostrin Depo, Pelanin, Pharlon, Postoval, Primogyna, Primogyn, Primogyn Depot, Progynon, Progynon Depot, Progynova, Repestrogen, Repo Estra, Reposo E, Retestrin, Ronfase, Span Est, Testaval и Valergen, среди прочих.

Доступность

Оральный валериат эстрадиола используется преимущественно в Европе под торговой маркой Progynova. Хотя пероральный валериат эстрадиола ранее был доступен в Соединенных Штатах, он проходил клинические исследования в качестве средства лечения рака молочной железы и оказался эффективным, но так и не был представлен на рынке.