Введение

Тип белка

Активаторы плазминогена – это серинпротеазы, которые катализируют активацию плазмина путем протеолитического расщепления его зимагенной формы, плазминогена. Плазмин является важным фактором фибринолиза – процесса расщепления полимеров фибрина, образующихся при свертывании крови. Существует два основных активатора плазминогена: урокиназа (uPA) и тканевой активатор плазминогена (tPA). Активаторы тканевого плазминогена используются для лечения заболеваний, связанных с нарушением свертываемости крови, включая эмболический или тромботический инсульт, инфаркт миокарда и тромбоэмболию легочной артерии.

Ингибирование

Основным ингибитором активатора тканевого плазминогена и урокиназы является ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1). Ингибитор активатора плазминогена 1 – это серинпротеаза, синтезируемая эндотелиальными клетками, которая специфически ингибирует активатор тканевого плазминогена (tPA) и урокиназу (uPA). Активатор тканевого плазминогена и урокиназа являются активаторами плазминогена, что приводит к разрушению кровяных сгустков (фибринолизу). Уровни PAI-1 также изучались у пациентов, чтобы определить их влияние на определенные заболевания. Повышенные уровни PAI-1 в сыворотке крови были обнаружены у людей с ожирением. Повышенные уровни PAI-1, по-видимому, также увеличивают риск атеротромботических событий и могут способствовать развитию сосудистых заболеваний. Ингибитор активатора плазминогена 2 (PAI-2) также является серинпротеазой, которая инактивирует tPA и uPA. PAI-2 продуцируется плацентой и обнаруживается в высоких концентрациях в крови только во время беременности.

Факторы

Факторы XIa и XIIa — два основных фактора, участвующие в активации плазминогена. Фактор XI (FXI) — серинпротеаза, производимая печенью и циркулирующая в неактивной форме. Дефицит фактора XI известен как причина гемофилии C. Фактор XIIa — еще один белок плазмы, который участвует в активации зимагена фактора XI, превращая его в фактор XIa. Эта активация важна для каскада свертывания.

Приложения

Из-за его вклада в фибринолиз, тканевой плазминогенный активатор используется в медицине для лечения заболеваний, связанных с образованием тромбов, включая тромботический или эмболический инсульт, инфаркт миокарда и тромбоэмболию легочной артерии. Он производится с использованием рекомбинантных технологий и продается под названиями алтеплаза, ретеплаза и тенектеплаза. Алтеплаза была первой из этих форм, поступившей в продажу, и имеет идентичную структуру с tPA. Ретеплаза и тенектеплаза получили одобрение FDA после алтеплазы и имеют структуры, не идентичные tPA. Показано, что эти рекомбинантные формы tPA обладают более длительным периодом полувыведения в крови и большей устойчивостью к ингибированию, что повышает их эффективность в лечении тромболитических заболеваний. Урокиназа также применяется в медицине, в частности для лечения тромбоэмболии легочной артерии.

Роль плазминоген-активатора в раке молочной железы

Ингибитор активатора плазминогена 1 не только выполняет функцию ингибитора, но и другие роли PAI-1 позволяют предположить, что он может способствовать развитию рака. К другим ролям PAI-1 относятся дезагрегация клеток, пролиферация клеток, апоптоз и клеточная сигнализация. Эти роли могут указывать на то, что экспрессия PAI-1 в микроокружении опухоли усиливает прогрессирование опухолевых клеток. Урокиназа расщепляет зимоген плазминоген в сериновый протеаз плазмин. Повышенные уровни uPA являются индикатором рака и могут быть обнаружены при карциноме молочной железы. Плазмин может активировать матричные металлопротеиназы (ММП) во внеклеточном матриксе (ЭКМ). Активация ММП способствует инвазии и метастазированию опухолевых клеток посредством деградации компонентов ЭКМ.