Дефицит адгезии лейкоцитов: диагностика, лечение и перспективы генной терапии.
Leukocyte adhesion deficiency
Дефицит адгезии лейкоцитов (ДАЛ): редкое иммунное заболевание, вызывающее частые инфекции и кровотечения. Диагностика включает анализ крови на нейтрофилы.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Дефицит адгезии лейкоцитов (LAD) – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся иммунодефицитом, вызывающим рецидивирующие инфекции. В настоящее время LAD подразделяется на три подтипа: LAD1, LAD2 и недавно описанный LAD3, также известный как LAD 1/вариант. При LAD3 иммунные дефекты сочетаются со склонностью к кровотечениям, напоминающей тромбастению Гланцмана.
Leukocyte adhesion deficiency (LAD) is a rare autosomal recessive disorder characterized by immunodeficiency resulting in recurrent infections. LAD is currently divided into three subtypes: LAD1, LAD2, and the recently described LAD3, also known as LAD 1/variant. In LAD3, the immune defects are supplemented by a Glanzmann thrombasthenia like bleeding tendency.
Диагноз
Как правило, диагностика включает несколько предварительных тестов иммунной функции, в том числе базовую оценку гуморального иммунитета и клеточного иммунитета. Дифференциальный анализ лейкоцитов выявит крайне высокие уровни нейтрофилов (в 6–10 раз выше нормы), поскольку они не способны покидать кровеносные сосуды. При LAD I специфическая диагностика проводится с помощью проточной цитометрии. Эта методика покажет отсутствие или снижение экспрессии CD18 на мембране лейкоцитов. В последнее время были разработаны системы пренатальной диагностики, позволяющие выявлять заболевание на ранних стадиях. Диагностика LAD II включает исследование различных гликозилированных форм белка трансферрина. При LAD III, поскольку также нарушена функция тромбоцитов, это можно использовать для дифференциации от других типов.
Typically, diagnosis involves several preliminary tests of immune function, including basic evaluation of the humoral immune system and the cell mediated immune system. A WBC differential will reveal extremely elevated levels of neutrophils (on the order of 6–10x normal) because they are unable to leave the blood vessels. In the case of LAD I, specific diagnosis is done by flow cytometry. This technique will reveal absent or reduced CD18 expression in the leukocyte membrane. Recently, prenatal diagnosis systems has been established, allowing an early detection of the disease. LAD II diagnosis includes the study of different glycosylated forms of the transferrin protein. In LAD III, as platelet function is also affected, this could be used to differentiate it from the other types.
Лечение
Хотя пациенты могут получать интенсивную антибиотикотерапию и даже переливание гранулоцитов от здоровых доноров, единственным на сегодняшний день радикальным методом лечения является трансплантация гематопоэтических стволовых клеток. Однако достигнут прогресс в области генной терапии, которая активно исследуется. Разработаны как пенавирусные, так и лентивирусные векторы, экспрессирующие ген ITGB2 человека под контролем различных промоторов, и на данный момент они были протестированы в доклинических моделях LAD I (например, на мышах с дефицитом CD18 и собаках с лейкоцитарной адгезионной недостаточностью).
Although patients can receive intensive antibiotherapy and even granulocyte transfusions from healthy donors, the only current curative therapy is the hematopoietic stem cell transplant. However, progress has been made in gene therapy, an active area of research. Both foamyviral and lentiviral vectors expressing the human ITGB2 gene under the control of different promoters have been developed and have been tested so far in preclinical LAD I models (such as CD18 deficient mice and canine leukocyte adhesion deficiency affected dogs).
Прогноз
В исследовании 2009 года были представлены результаты, полученные у 36 детей, перенесших трансплантацию стволовых клеток. К моменту последующего наблюдения (медианный срок наблюдения – 62 месяца) уровень выживаемости составил 75%.
A 2009 study reported results from 36 children who had received a stem cell transplant. At the time of follow up (median time 62 months), the survival rate was 75%.
Эпидемиология
Лимфоцитарная дисфункция, обусловленная дефицитом адгезии (ЛДД) – редкое заболевание, с предполагаемой частотой встречаемости один случай на 100 000 новорожденных, без установленной расовой или этнической предрасположенности. Наиболее распространенным типом является ЛДД1.
LAD is a rare disease, with an estimated prevalence of one in 100,000 births, with no described racial or ethnic predilection. The most common type is LAD1.