Липогенез: биохимический процесс синтеза жиров

Введение

Биохимический процесс, включающий образование жиров.

В биохимии липогенез – это превращение жирных кислот и глицерина в жиры, или метаболический процесс, посредством которого ацетил-КоА преобразуется в триглицериды для запасания в жировой ткани. Липогенез охватывает синтез как жирных кислот, так и триглицеридов, причем последний представляет собой процесс, при котором жирные кислоты этерифицируются с глицерином перед упаковкой в липопротеины очень низкой плотности (ЛПНП). Жирные кислоты синтезируются в цитоплазме клеток путем последовательного добавления двух углеродных единиц к ацетил-КоА. Синтез триацилглицеролов, в свою очередь, происходит в мембране эндоплазматической сети клеток путем присоединения трех молекул жирных кислот к молекуле глицерина. Оба процесса происходят преимущественно в печени и жировой ткани. Однако, он также происходит в некоторой степени в других тканях, таких как кишечник и почки. Обзор липогенеза в мозге был опубликован в 2008 году Лопесом и Видалем Пуигом. После упаковки в ЛПНП в печени, полученный липопротеин затем секретируется непосредственно в кровь для доставки в периферические ткани.

Синтез жирных кислот

Синтез жирных кислот начинается с ацетил-КоА и происходит путем последовательного добавления двух углеродных звеньев. Синтез жирных кислот осуществляется в цитоплазме клеток, а их окислительное расщепление – в митохондриях. Многие ферменты, участвующие в синтезе жирных кислот, объединены в мультиферментный комплекс, называемый жирным кислотным синтетазой. Основными органами, где происходит синтез жирных кислот, являются жировая ткань и печень.

Синтез триглицеридов

Триглицериды синтезируются в результате этерификации жирных кислот и глицерина. К каждой молекуле глицерина присоединяются три цепи жирных кислот. Каждая из трех гидроксильных (OH) групп глицерина реагирует с карбоксильной группой (COOH) жирной кислоты. В процессе дегидрационного синтеза выделяется вода, а оставшиеся атомы углерода соединяются кислородным (O) мостиком. Триглицериды могут синтезироваться как в жировой ткани, так и в печени. Триглицериды, производимые печенью, выделяются из нее в виде липопротеинов очень низкой плотности (VLDL). Частицы VLDL поступают непосредственно в кровь, где обеспечивают доставку эндогенных липидов в периферические ткани.

Гормональная регуляция

Инсулин – это пептидный гормон, критически важный для регуляции метаболизма в организме. Инсулин выделяется поджелудочной железой при повышении уровня глюкозы в крови и оказывает множество эффектов, которые в целом способствуют поглощению и хранению сахаров, включая липогенез. Инсулин стимулирует липогенез главным образом путем активации двух ферментативных путей. Пируватдегидрогеназа (PDH) превращает пируват в ацетил-КоА. Ацетил-КоА карбоксилаза (ACC) преобразует ацетил-КоА, полученный PDH, в малонил-КоА. Малонил-КоА предоставляет два углеродных строительных блока, используемых для синтеза более крупных жирных кислот. Инсулиновая стимуляция липогенеза также происходит за счет усиления поглощения глюкозы жировой тканью. Также было обнаружено, что гормон оказывает долгосрочное влияние на экспрессию липогенных генов. Предполагается, что этот эффект осуществляется через транскрипционный фактор SREBP 1, где взаимодействие инсулина и SREBP 1 приводит к экспрессии гена глюкокиназы. Считается, что взаимодействие глюкозы и экспрессии липогенных генов регулируется повышением концентрации неизвестного метаболита глюкозы посредством активности глюкокиназы. Другой гормон, который может влиять на липогенез через путь SREBP 1, – это лептин. Он участвует в этом процессе, ограничивая накопление жира путем ингибирования потребления глюкозы и вмешиваясь в другие метаболические пути жировой ткани. Было установлено, что лептин, стимулируя окисление жирных кислот и ингибируя липогенез, контролирует высвобождение накопленной глюкозы из жировой ткани. Один из предложенных механизмов действия гормона заключается в том, что гормоны роста влияют на инсулиновую сигнализацию, тем самым снижая чувствительность к инсулину и, в свою очередь, подавляя экспрессию жирных кислот синтазы. Другой предложенный механизм предполагает, что гормоны роста могут фосфорилировать STAT5A и STAT5B, факторы транскрипции, которые являются частью семейства Signal Transducer And Activator Of Transcription (STAT). Также имеются данные, свидетельствующие о том, что белок, стимулирующий ацилирование (ASP), способствует агрегации триглицеридов в жировых клетках. Эта агрегация триглицеридов происходит за счет увеличения синтеза триглицеридов.

Insulin is a peptide hormone that is critical for managing the body's metabolism. Insulin is released by the pancreas when blood sugar levels rise, and it has many effects that broadly promote the absorption and storage of sugars, including lipogenesis. Insulin stimulates lipogenesis primarily by activating two enzymatic pathways. Pyruvate dehydrogenase (PDH), converts pyruvate into acetyl CoA. Acetyl CoA carboxylase (ACC), converts acetyl CoA produced by PDH into malonyl CoA. Malonyl CoA provides the two carbon building blocks that are used to create larger fatty acids. Insulin stimulation of lipogenesis also occurs through the promotion of glucose uptake by adipose tissue. The hormone has also been found to have long term effects on lipogenic gene expression. It is hypothesized that this effect occurs through the transcription factor SREBP 1, where the association of insulin and SREBP 1 lead to the gene expression of glucokinase. The interaction of glucose and lipogenic gene expression is assumed to be managed by the increasing concentration of an unknown glucose metabolite through the activity of glucokinase. Another hormone that may affect lipogenesis through the SREBP 1 pathway is leptin. It is involved in the process by limiting fat storage through inhibition of glucose intake and interfering with other adipose metabolic pathways. Through the promotion of fatty acid oxidation and lipogenesis inhibition, leptin was found to control the release of stored glucose from adipose tissues. One proposed mechanism for how the hormone works is that growth hormones affects insulin signaling thereby decreasing insulin sensitivity and in turn down regulating fatty acid synthase expression. Another proposed mechanism suggests that growth hormones may phosphorylate with STAT5A and STAT5B, transcription factors that are a part of the Signal Transducer And Activator Of Transcription (STAT) family. There is also evidence suggesting that acylation stimulating protein (ASP) promotes the aggregation of triglycerides in adipose cells. This aggregation of triglycerides occurs through the increase in the synthesis of triglyceride production.

Дефосфорилирование PDH

Инсулин стимулирует активность пируватдегидрогеназофосфатазы. Фосфатаза удаляет фосфатную группу с пируватдегидрогеназы, активируя её и обеспечивая превращение пирувата в ацетил-КоА. Этот механизм приводит к увеличению скорости катализа этого фермента, что повышает уровень ацетил-КоА. Повышенный уровень ацетил-КоА увеличивает поток веществ не только по пути синтеза жирных кислот, но и по циклу Кребса.

Ацетил-КоА карбоксилаза

Инсулин влияет на ACC аналогично PDH. Он вызывает его дефосфорилирование посредством активации фосфатазы PP2A, активность которой приводит к активации фермента. Глюкагон оказывает противоположное действие и увеличивает фосфорилирование, вызывая деактивацию, тем самым ингибируя ACC и замедляя синтез жиров. Влияние на ACC сказывается на скорости превращения ацетил-КоА в малонил-КоА. Повышенный уровень малонил-КоА смещает равновесие в сторону увеличения производства жирных кислот посредством биосинтеза. Длинноцепочечные жирные кислоты являются отрицательными аллостерическими регуляторами ACC, поэтому при достаточном количестве длинноцепочечных жирных кислот в клетке они в конечном итоге ингибируют активность ACC и останавливают синтез жирных кислот. Концентрации АМФ и АТФ в клетке отражают потребность клетки в АТФ. При истощении АТФ происходит повышение уровня 5'-АМФ. Это повышение активирует АМФ-активированную протеинкиназу, которая фосфорилирует ACC и тем самым ингибирует синтез жиров. Это полезный механизм, обеспечивающий предотвращение перенаправления глюкозы на путь хранения энергии в периоды ее дефицита. ACC также активируется цитратом. Когда в цитоплазме клетки достаточно ацетил-КоА для синтеза жиров, процесс протекает с соответствующей скоростью.

Транскрипционное регулирование

Было обнаружено, что SREBP играют роль в опосредовании питательных или гормональных эффектов на экспрессию липогенных генов. Избыточная экспрессия SREBP 1a или SREBP 1c в клетках печени мыши приводит к накоплению печеночных триглицеридов и повышению уровней экспрессии липогенных генов. Экспрессия липогенных генов в печени под действием глюкозы и инсулина регулируется SREBP 1. Влияние глюкозы и инсулина на этот транскрипционный фактор может осуществляться по различным путям; имеются данные, свидетельствующие о том, что инсулин стимулирует экспрессию мРНК SREBP 1 в адипоцитах и гепатоцитах. Также предполагается, что гормон усиливает транскрипционную активацию SREBP 1 посредством MAP-киназозависимого фосфорилирования, независимо от изменений уровней мРНК. Наряду с инсулином, глюкоза также способствует повышению активности SREBP 1 и экспрессии мРНК.