Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Органическая реакция
Organic reaction
The Robinson–Gabriel synthesis is an organic reaction in which a 2 acylamino ketone reacts intramolecularly followed by a dehydration to give an oxazole. A cyclodehydrating agent is needed to catalyze the reaction It is named after Sir Robert Robinson and Siegmund Gabriel who described the reaction in 1909 and 1910, respectively. The 2 acylamino ketone starting material can be synthesized using the Dakin–West reaction.
Синтез Робинсона-Габриэля — это органическая реакция, в которой 2-ациламинокетон подвергается внутримолекулярной реакции с последующим обезвоживанием, приводящим к образованию оксазола. Для катализа реакции требуется циклодегидратирующий агент. Реакция названа в честь сэра Роберта Робинсона и Зигмунда Габриэля, которые описали её в 1909 и 1910 годах соответственно. Исходный 2-ациламинокетон может быть синтезирован с использованием реакции Дакина-Веста.
Organic reaction
The Robinson–Gabriel synthesis is an organic reaction in which a 2 acylamino ketone reacts intramolecularly followed by a dehydration to give an oxazole. A cyclodehydrating agent is needed to catalyze the reaction It is named after Sir Robert Robinson and Siegmund Gabriel who described the reaction in 1909 and 1910, respectively. The 2 acylamino ketone starting material can be synthesized using the Dakin–West reaction.
Механизм реакции
Протонирование кето-группы (1) сопровождается циклизацией (2) и дегидратацией (3). Кольцо оксазола менее основное, чем исходный 2-ациламидокетон, и поэтому может быть легко нейтрализовано (4). Исследования с использованием изотопных меток показали, что кислород амидной группы является наиболее сильным донором электронов Льюиса и, следовательно, включается в состав оксазола.
Protonation of the keto moiety (1) is followed by cyclization (2) and dehydration (3), the oxazole ring is less basic that the starting 2 acylamidoketone and so may be readily neutralized (4). Labeling studies have determined that the amide oxygen is the most Lewis basic and therefore is the one included in the oxazole.
Модификации
Недавно была описана твердофазная версия синтеза Робинсона-Габриэля. Реакция требует использования трифторуксусного ангидрида в качестве циклодегидратирующего агента в эфирном растворителе, а 2-ациламидокетон должен быть связан атомом азота с бензидрильным линкером. [[File:Friedel Crafts and Robinson Gabriel Synthesis. gif|thumb|Синтез оксазолов в одну стадию с использованием оксазолоновых шаблонов, как описано Keni et al. Wipf et al. сообщили о популярном расширении циклодегидратации Робинсона-Габриэля, позволяющем синтезировать замещенные оксазолы из легкодоступных производных аминокислот. Это достигается путем окисления боковой цепи β-кетоамидов реагентом Десс-Мартина, за которым следует циклодегидратация промежуточных β-кетоамидов с использованием трифенилфосфина, йода и триэтиламина. Кроме того, был описан комбинированный синтез Уги и Робинсона-Габриэля, начинающийся с реагентов Уги и приводящий к образованию оксазольного ядра в молекуле. Оксазол образуется из промежуточного соединения Уги, которое идеально подходит для циклодегидратации Робинсона-Габриэля с использованием серной кислоты.
Recently, a solid phase version of the Robinson–Gabriel synthesis has been described. The reaction requires trifluoroacetic anhydride to be used as the cyclodehydrating agent in ethereal solvent and the 2 acylamidoketone be linked by the nitrogen atom to a benzhydrylic type linker. [[File:Friedel Crafts and Robinson Gabriel Synthesis. gif|thumb|One pot synthesis of oxazoles using oxazolone templates as described by Keni et al. A popular extension of the Robinson Gabriel cyclodehydration has been reported by Wipf et al. to allow the synthesis of substituted oxazoles from readily available amino acid derivatives. This is achieved through the side chain oxidation of β keto amides with the Dess Martin reagent followed by the cyclodehydration of intermediate β keto amides with triphenylphosphine, iodine, and triethylamine. Additionally, a coupled Ugi and Robinson–Gabriel synthesis has been reported, beginning with the Ugi reagents and ending with an oxazole core within the molecule. The oxazole is formed from the Ugi intermediate, which is ideal to undergo Robinson Gabriel cyclodehydration with sulfuric acid.
Циклодегидратирующие агенты
Было обнаружено, что многие циклодегидратирующие агенты применимы в синтезе Робинсона-Габриэля. Исторически в качестве дегидратирующего агента использовалась концентрированная серная кислота. На сегодняшний день показано, что реакция протекает с использованием различных других агентов, включая пентахлорид фосфора, пентоксид фосфора, хлорид фосфорила, хлорид тионила, уксуснокислотный ангидрид фосфорной кислоты, полифосфорную кислоту и безводный фторид водорода, среди прочих.
Many cyclodehydrating agents have been discovered to be of use in the Robinson–Gabriel synthesis. Historically, the dehydration agent is concentrated sulfuric acid. To date, the reaction has been shown to proceed with a variety of other agents including phosphorus pentachloride, phosphorus pentoxide, phosphoryl chloride, thionyl chloride, phosphoric acid acetic anhydride, polyphosphoric acid, and anhydrous hydrogen fluoride among others.
Приложения
Оказалось, что оксазолы являются распространенными субструктурами во многих природных соединениях и, таким образом, привлекли внимание химического и фармацевтического сообществ. Синтез Робинсона–Габриэля использовался в ряде исследований, посвященных молекулам, содержащим оксазольное кольцо, в том числе диазонамид А, диазонамид В, бисфосфиновые комплексы платины(II), микалолид А, (−)-мускорид А.
Oxazoles have been found to be common substructures in multiple naturally isolated compounds and have thus garnered attention within the chemical and pharmaceutical community. The Robinson–Gabriel synthesis has been used during multiple studies dealing with molecules that incorporate an oxazole, among them Diazonamide A, Diazonamide B, bis phosphine platinum (II) complexes, Mycalolide A, (−) Muscoride A.
Эрик Бирон и соавторы разработали твердофазный синтез пептидов на основе 1,3-оксазола из дипептидов путем окисления боковой цепи с последующей циклодегидратацией β-кетоамидов по Випфу и Миллеру, описанной выше. Lilly Research Laboratories опубликовала структуру описанного двойного агониста PPARα/γ, который может оказывать положительное влияние на лечение диабета 2 типа. Циклодегидратация Робинсона–Габриэля является второй стадией двухстадийного синтеза этого агониста. Синтез начинается с β-эфиров аспарагиновой кислоты, которые подвергаются ацилированию для введения первого заместителя, связанного с углеродом 2, затем происходит превращение по Дакину–Уэсту в кетоамид для введения второго заместителя, и завершается циклодегидратацией Робинсона–Габриэля при 90 °C в течение 30 минут с использованием оксихлорида фосфора в DMF или каталитического количества серной кислоты в уксусном ангидриде.
Eric Biron et al. developed a solid phase synthesis of 1,3 oxazole based peptides on solid phase from dipeptides by oxidation of the side chain followed by Wipf and Miller's cyclodehydration of β ketoamides described above. Lilly Research Laboratories has disclosed the structure of a described dual PPARα/γ agonist that has possible beneficial impact on type 2 diabetes. The Robinson Gabriel cyclodehydration is the second part of a two reaction synthesis of the agonist. Starting with aspartic acid β esters undergoing acylation to differentiate the first substituent, linked to carbon 2, followed by Dakin West conversion to keto amide to introduce the second substituent, and ending with the Robinson Gabriel cyclodehydration at 90°C for 30 minutes with either phosphorus oxychloride in DMF or catalytic sulfuric acid in acetic anhydride.