Антимицин A: Токсичность, механизм действия и применение.

Введение

Антимицин А (точнее Антимицин А1b) — это вторичный метаболит, продуцируемый бактериями Streptomyces, и представитель группы родственных соединений, называемых антимицинами. В Соединенных Штатах Антимицин А классифицируется как вещество, представляющее чрезвычайную опасность, в соответствии с определением, данным в разделе 302 Закона США о планировании действий в чрезвычайных ситуациях и праве населения на информацию (42 U.S.C. 11002), и требует строгого соблюдения правил отчетности предприятиями, производящими, хранящими или использующими его в значительных объемах.

Использование

Антимицин А является активным ингредиентом Fintrol, химического писцида (рыбьего яда), используемого в управлении рыболовством. Антимицин А был впервые обнаружен в 1945 году и зарегистрирован для использования в качестве токсиканта для рыб в 1960 году. Fintrol ® – единственный в настоящее время зарегистрированный продукт, содержащий антимицин А, и классифицируется как пестицид ограниченного применения из-за его токсичности для водных организмов и необходимости высокоспециализированной подготовки для его использования. В 1993 году в Агентство по охране окружающей среды США были представлены несколько токсикологических исследований, позволивших установить его токсичность. Ингибирование этой реакции нарушает формирование протонного градиента через внутреннюю мембрану митохондрий. Производство АТФ впоследствии ингибируется, поскольку протоны не могут проходить через комплекс АТФ-синтазы при отсутствии протонного градиента. Это ингибирование также приводит к образованию токсичного свободного радикала супероксида. В присутствии антимицина А зависимость скорости образования супероксида от уровня кислорода носит гиперболический характер. В культивируемых клетках на фоне ингибирования митохондриального дыхания скорость образования супероксида превышает клеточные механизмы его нейтрализации, подавляя клетку и приводя к ее гибели. Также было обнаружено, что он ингибирует циклический перенос электронов в фотосинтетических системах по предполагаемому пути ферредоксин-хинононоредуктазы. Хотя цианид блокирует цепь переноса электронов, антимицин А и цианид действуют по различным механизмам. Цианид связывается с участком в соседнем белке, где обычно связывается железо, полностью предотвращая связывание кислорода. Это полностью останавливает клеточное дыхание, приводя к гибели клеток. Поскольку антимицин А связывается со специфическим белком в цепи переноса электронов, его токсичность может сильно зависеть от вида из-за незначительных видоспецифических различий в убихиноле. Именно поэтому Fintrol может использоваться в качестве селективного средства уничтожения в коммерческом рыбоводстве. Было показано, что муравьи-листорезы, выращивающие грибы, используют антимицины, производимые симбиотическими бактериями Streptomyces в их грибководстве, для ингибирования некультивируемых (т.е. патогенных) грибов. Одна исследовательская группа, изучающая эти симбиотические бактерии Streptomyces, недавно идентифицировала биосинтетический кластер генов для антимицинов, который оставался неизвестным, несмотря на то, что сами соединения были идентифицированы 60 лет назад. Антимицины синтезируются гибридным поликетидсинтазой (PKS)/нерибосомальным пептидсинтазой (NRPS).

Antimycin A is the active ingredient in Fintrol, a chemical piscicide (fish poison) used in fisheries management. Antimycin A was first discovered in 1945 and registered for use as a fish toxicant in 1960. Fintrol ® is the only currently registered product containing Antimycin A and is classified as a restricted use pesticide because of its aquatic toxicity and requirement for highly specialized training in order to use it. In 1993, several toxicology studies were submitted to the United States Environmental Protection Agency yielding its toxicity. The inhibition of this reaction disrupts the formation of the proton gradient across the inner membrane of the mitochondria. The production of ATP is subsequently inhibited, as protons are unable to flow through the ATP synthase complex in the absence of a proton gradient. This inhibition also results in the formation of the toxic free radical superoxide. In presence of antimycin A the dependence of the superoxide production rate on oxygen level is hyperbolic. In cultured cells at the background of mitochondrial respiration inhibition, the rate of superoxide production exceeds the cellular mechanisms to scavenge it, overwhelming the cell and leading to cell death. It has also been found to inhibit the cyclic electron flow within photosynthetic systems along the proposed ferredoxin quinone reductase pathway. Although cyanide acts to block the electron transport chain, Antimycin A and cyanide act in different mechanisms. Cyanide binds a site in neighboring protein where iron normally binds, preventing oxygen from binding at all. This prevents cellular respiration completely leading to cell death. Because Antimycin A binds to a specific protein in the electron transport chain, its toxicity can be highly species dependent because of subtle species specific differences in ubiquinol. This is why Fintrol can be used a selective killing agent in commercial farming. Fungus growing attine ants have been shown to use antimycins produced by symbiotic Streptomyces bacteria in their fungiculture, to inhibit non cultivar (i. e. pathogenic) fungi. One research group studying these symbiotic Streptomyces bacteria recently identified the biosynthetic gene cluster for antimycins, which was unknown despite the compounds themselves being identified 60 years ago. Antimycins are synthesised by a hybrid polyketide synthase (PKS)/non ribosomal peptide synthase (NRPS).