Введение
Группа стереоизомеров
Номифензин (Merital, Alival) является ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина, то есть лекарственным средством, которое увеличивает количество синаптического норадреналина и дофамина, доступного для рецепторов, путем блокирования транспортеров обратного захвата дофамина и норадреналина. Это механизм действия, свойственный некоторым рекреационным наркотикам, таким как кокаин, и лекарственному препарату таметралин (см. DRI). Исследования показали, что (S)-изомер отвечает за активность. Препарат был разработан в 1960-х годах компанией Hoechst AG (ныне Sanofi Aventis), которая затем проводила его маркетинговые испытания в Соединенных Штатах. Он был эффективным антидепрессантом, не вызывающим седативного эффекта. Номифензин не оказывал значительного взаимодействия с алкоголем и не имел антихолинергических эффектов. После 6 месяцев лечения не наблюдалось симптомов отмены. Однако препарат считался неподходящим для возбужденных пациентов, поскольку предположительно усиливал возбуждение. В январе 1986 года производитель отозвал препарат с рынка по соображениям безопасности. Некоторые сообщения о случаях в 1980-х годах указывали на потенциальную психологическую зависимость от номифензина, обычно у пациентов с анамнезом зависимости от стимуляторов или при использовании препарата в очень высоких дозах (400–600 мг в день). В исследовании 1989 года изучалась возможность его применения для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности у взрослых (СДВГ), и его эффективность была доказана. В исследовании 1977 года не было доказано его эффективности при прогрессирующем паркинсонизме, за исключением депрессии, связанной с этим заболеванием.
Клиническое применение
Номифензин изучался в 1970-х годах для применения в качестве антидепрессанта и оказался эффективным средством в дозах 50–225 мг в сутки, оказывая как стимулирующее, так и анксиолитическое действие.
Побочные эффекты и вывод из продажи
Во время лечения номифензином наблюдалось относительно немного нежелательных явлений, в основном почечная недостаточность, параноидальные симптомы, сонливость или бессонница, головная боль и сухость во рту. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечались тахикардия и сердцебиение, однако номифензин был значительно менее кардиотоксичен, чем стандартные трициклические антидепрессанты. В связи с риском гемолитической анемии Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) отозвало одобрение номифензина 20 марта 1992 года. Впоследствии номифензин был изъят с рынков Канады и Великобритании. Некоторые случаи летательных исходов были связаны с иммуногемолитической анемией, вызванной этим соединением, хотя механизм оставался невыясненным. В 2012 году были опубликованы данные о соотношении структура-активность (сравните SAR).
Синтез
Обратите внимание, что номифензин является предшественником гастрофеназина. Алкилирование N-метил-2-нитробензиламина [56222 08 3] (1) феноцилбромидом (2) приводит к образованию CID:15326127 (3). Каталитическое гидрирование в присутствии никеля Ренея восстанавливает нитрогруппу до CID:15113381 (4). Восстановление кетогруппы боргидридом натрия до спирта дает [65514 97 8] (5). Кислотно-катализируемая циклизация завершает формирование номифензина (6).