Антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона: применение и особенности
Gonadotropin-releasing hormone antagonist
Антагонисты ГнРГ: препараты для лечения рака простаты, эндометриоза, бесплодия. Блокируют гормон ГнРГ, снижают тестостерон. Эффективные методы лечения.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Класс лекарственных средств
Class of medications
Антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона (антагонисты ГнРГ) – это класс лекарственных средств, которые блокируют рецептор гонадотропин-рилизинг гормона (рецептор ГнРГ) и, таким образом, действие гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Они применяются для лечения рака предстательной железы, эндометриоза, миомы матки, женского бесплодия при вспомогательных репродуктивных технологиях, а также при других состояниях. Некоторые антагонисты ГнРГ, такие как цетрореликс, по структуре схожи с природным ГнРГ (гормоном, вырабатываемым нейронами гипоталамуса), но обладают антагонистическим эффектом, в то время как другие антагонисты ГнРГ, такие как элаголикс и релуголикс, являются непептидными соединениями с небольшой молекулярной массой. Антагонисты ГнРГ конкурируют с природным ГнРГ за связывание с рецепторами ГнРГ, тем самым снижая или блокируя действие ГнРГ в организме.
Gonadotropin releasing hormone antagonists (GnRH antagonists) are a class of medications that antagonize the gonadotropin releasing hormone receptor (GnRH receptor) and thus the action of gonadotropin releasing hormone (GnRH). They are used in the treatment of prostate cancer, endometriosis, uterine fibroids, female infertility in assisted reproduction, and for other indications. Some GnRH antagonists, such as cetrorelix, are similar in structure to natural GnRH (a hormone made by neurons in the hypothalamus) but that have an antagonistic effect, while other GnRH antagonists, such as elagolix and relugolix, are non peptide and small molecule compounds. GnRH antagonists compete with natural GnRH for binding to GnRH receptors, thus decreasing or blocking GnRH action in the body.
Рак предстательной железы
Тестостерон стимулирует рост многих опухолей предстательной железы, поэтому снижение уровня циркулирующего тестостерона до очень низких (кастрационных) уровней часто является целью лечения мужчин с распространенным раком предстательной железы. Антагонисты GnRH используются для быстрого подавления выработки тестостерона без скачка его уровня, который наблюдается при лечении пациентов агонистами GnRH.
Testosterone promotes growth of many prostate tumors and therefore reducing circulating testosterone to very low (castration) levels is often the treatment goal in the management of men with advanced prostate cancer. GnRH antagonists are used to provide fast suppression of testosterone without the surge in testosterone levels that is seen when treating patients with GnRH agonists.
Лечение бесплодия
Антагонисты ГнРГ также используются непродолжительное время для профилактики преждевременного всплеска ЛГ и эндогенной овуляции у пациенток, подвергающихся гиперстимуляции яичников с помощью ФСГ в подготовке к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО). Обычно их вводят в середине фолликулярной фазы в стимулированных циклах после введения гонадотропинов и перед введением хорионического гонадотропина (ХГЧ), который используется для стимуляции овуляции. Этот протокол, вероятно, полезен женщинам с ожидаемой высокой реакцией на гиперстимуляцию яичников, а также, возможно, и тем, у кого ожидается слабая реакция. Вероятно, нет существенной разницы между протоколами с использованием антагонистов и агонистов ГнРГ с точки зрения наступления беременности или риска выкидыша, но антагонисты ГнРГ, вероятно, снижают риск синдрома гиперстимуляции яичников. В настоящее время для лечения бесплодия лицензированы антагонисты ГнРГ цетрореликс и ганиреликс.
GnRH antagonists are also used for short periods in the prevention of premature LH surge and endogenous ovulation in patients undergoing ovarian hyperstimulation with FSH in preparation for in vitro fertilization (IVF). Typically they are administered in the mid follicular phase in stimulated cycles after administration of gonadotropins and prior to the administration of hCG – which is given to stimulate ovulation. This protocol is likely beneficial in women expected to be hyper responders, and probably also those expected to be poor responders to ovarian hyperstimulation. There is probably little or no difference between GnRH antagonist and GnRH agonist protocols in terms of live birth or risk of miscarriage but GnRH antagonists probably reduce the risk of ovarian hyperstimulation syndrome. The GnRH antagonists that are currently licensed for use in fertility treatment are cetrorelix and ganirelix.
Расстройства матки
Элаголикс показан для лечения умеренной и тяжелой боли, связанной с эндометриозом, а релуголикс – для лечения миомы матки.
Elagolix is indicated for the treatment of moderate to severe endometriosis pain and relugolix is indicated for the treatment of uterine fibroids.
Другие применения
Антагонисты ГнРГ изучаются в лечении женщин с гормонально-чувствительным раком молочной железы. У мужчин их исследуют для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, а также в качестве потенциальных контрацептивных средств. Антагонисты ГнРГ потенциально могут применяться в качестве блокаторов пубертата у трансгендерных подростков, а также для подавления уровня половых гормонов у трансгендерных подростков и взрослых, однако их применение в этом контексте не изучалось.
GnRH antagonists are being investigated in the treatment of women with hormone sensitive breast cancer. In men, they are being investigated in the treatment of benign prostatic hyperplasia and also as potential contraceptive agents. GnRH antagonists could be used as puberty blockers in transgender youth and to suppress sex hormone levels in transgender adolescents and adults, but have not been studied in this context.
Доступные формы
Продается для клинического или ветеринарного применения. Название – Торговое наименование/кодовое(ые) обозначение – Утвержденное/предназначенное применение – Тип – Путь(и) введения – Запуск/статус* (на февраль 2018 г.) – Количество результатов (Google Search, февраль 2018 г.).
Abarelix Plenaxis Пептид рак предстательной железы IM (внутримышечная инъекция) 2003 116 000
Cetrorelix Cetrotide Женское бесплодие (вспомогательные репродуктивные технологии) Пептид SC (подкожная инъекция) 2000 134 000
Degarelix Firmagon Пептид рак предстательной железы SC (подкожная инъекция) 2008 291 000
Elagolix Orilissa Эндометриоз; Миома матки Непептидный пероральный 2018 126 000
Ganirelix Orgalutran Женское бесплодие (вспомогательные репродуктивные технологии) Пептид SC (подкожная инъекция) 2000 134 000
Linzagolix KLH 2109; OBE 2109 Эндометриоз; Миома матки Непептидный пероральный Фаза III 9 730
Relugolix Relumina Миома матки, рак предстательной железы Непептидный пероральный 2019 44 900
s marketed for clinical or veterinary use Name Brand/code name(s) Approved/intended uses Type Route(s) Launch/status* ((as of February 2018)) Hits (Google Search hits (February 2018)) Abarelix Plenaxis Prostate cancer Peptide IM (Intramuscular injection) 2003 116,000 Cetrorelix Cetrotide Female infertility (assisted reproduction) Peptide SC (Subcutaneous injection) 2000 134,000 Degarelix Firmagon Prostate cancer Peptide SC (Subcutaneous injection) 2008 291,000 Elagolix Orilissa Endometriosis; Uterine fibroids Non peptide Oral 2018 126,000 Ganirelix Orgalutran Female infertility (assisted reproduction) Peptide SC (Subcutaneous injection) 2000 134,000 Linzagolix KLH 2109; OBE 2109 Endometriosis; Uterine fibroids Non peptide Oral Phase III 9,730 Relugolix Relumina Uterine fibroids, prostate cancer Non peptide Oral 2019 44,900 Notes: Launch/status = Launch year or developmental status (as of February 2018). Hits = Google Search hits (as of February 2018). Currently approved GnRH antagonists include the peptide molecules abarelix, cetrorelix, degarelix, and ganirelix and the small molecule compounds elagolix and relugolix. GnRH antagonists are administered by subcutaneous injection (cetrorelix, degarelix, ganirelix), by intramuscular injection (abarelix), or by oral administration (elagolix, relugolix). Another non peptide and orally active GnRH antagonist that is in development is linzagolix.
Примечания: Запуск/статус = Год запуска или статус разработки (на февраль 2018 г.). Количество результатов = Результаты поиска Google (на февраль 2018 г.). В настоящее время одобренными антагонистами ГнРГ являются пептидные молекулы абереликс, цетрореликс, дегареликс и ганиреликс, а также соединения с малыми молекулами элаголикс и релуголикс. Антагонисты ГнРГ вводятся подкожно (цетрореликс, дегареликс, ганиреликс), внутримышечно (абереликс) или перорально (элаголикс, релуголикс). Другим непептидным и перорально активным антагонистом ГнРГ, находящимся в разработке, является линзаголикс.
s marketed for clinical or veterinary use Name Brand/code name(s) Approved/intended uses Type Route(s) Launch/status* ((as of February 2018)) Hits (Google Search hits (February 2018)) Abarelix Plenaxis Prostate cancer Peptide IM (Intramuscular injection) 2003 116,000 Cetrorelix Cetrotide Female infertility (assisted reproduction) Peptide SC (Subcutaneous injection) 2000 134,000 Degarelix Firmagon Prostate cancer Peptide SC (Subcutaneous injection) 2008 291,000 Elagolix Orilissa Endometriosis; Uterine fibroids Non peptide Oral 2018 126,000 Ganirelix Orgalutran Female infertility (assisted reproduction) Peptide SC (Subcutaneous injection) 2000 134,000 Linzagolix KLH 2109; OBE 2109 Endometriosis; Uterine fibroids Non peptide Oral Phase III 9,730 Relugolix Relumina Uterine fibroids, prostate cancer Non peptide Oral 2019 44,900 Notes: Launch/status = Launch year or developmental status (as of February 2018). Hits = Google Search hits (as of February 2018). Currently approved GnRH antagonists include the peptide molecules abarelix, cetrorelix, degarelix, and ganirelix and the small molecule compounds elagolix and relugolix. GnRH antagonists are administered by subcutaneous injection (cetrorelix, degarelix, ganirelix), by intramuscular injection (abarelix), or by oral administration (elagolix, relugolix). Another non peptide and orally active GnRH antagonist that is in development is linzagolix.
Побочные эффекты
Как и при любой гормональной терапии, антагонисты ГнРГ часто связаны с гормональными побочными эффектами, такими как приливы, головная боль, тошнота и увеличение веса. При применении в лечении бесплодия они также могут вызывать боль в животе и гиперстимуляцию яичников. Абареликс (ни один из этих препаратов не является агонистом ГнРГ, а является антагонистом) связан с возникновением немедленных системных аллергических реакций.
As with all hormonal therapies, GnRH antagonists are commonly associated with hormonal side effects such as hot flushes, headache, nausea and weight gain. When used in fertility treatment they can also be associated with abdominal pain and ovarian hyperstimulation. and abarelix (neither of these being GnRH agonists, but instead being antagonists) has been linked with immediate onset systemic allergic reactions.
Фармакология
Антагонисты GnRH конкурентно и обратимо связываются с рецепторами GnRH в гипофизе, блокируя высвобождение лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH) из передней доли гипофиза. У мужчин снижение уровня ЛГ впоследствии приводит к быстрому подавлению продукции тестостерона в яичках; у женщин – к подавлению продукции эстрадиола и прогестерона в яичниках. Антагонисты GnRH способны полностью прекратить выработку половых гормонов половыми железами и снизить уровни половых гормонов до кастрационного диапазона, или примерно на 95%. В отличие от агонистов GnRH, которые вызывают первоначальную стимуляцию гипоталамо-гипофизарно-гонадальной оси (оси HPG), приводящую к всплеску уровня тестостерона или эстрогена, антагонисты GnRH оказывают немедленное действие и быстро снижают уровень половых гормонов без начального всплеска.
GnRH antagonists competitively and reversibly bind to GnRH receptors in the pituitary gland, blocking the release of luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH) from the anterior pituitary. In men, the reduction in LH subsequently leads to rapid suppression of testosterone production in the testes; in women it leads to suppression of estradiol and progesterone production from the ovaries. GnRH antagonists are able to abolish gonadal sex hormone production and to suppress sex hormone levels into the castrate range, or by approximately 95%. Unlike the GnRH agonists, which cause an initial stimulation of the hypothalamic–pituitary–gonadal axis (HPG axis) that leads to a surge in testosterone or estrogen levels, GnRH antagonists have an immediate onset of action and rapidly reduce sex hormone levels without an initial surge.