Введение

Нитроглицерин, также известный как тринитрат глицерина (GTN), – это сосудорасширяющее средство, используемое при сердечной недостаточности, высоком кровяном давлении (гипертонии), анальных трещинах, болезненных менструациях, а также для лечения и профилактики стенокардии (боли в груди, вызванной снижением кровотока к сердцу) или боли в груди, вызванной употреблением кокаина в рекреационных целях. Это включает боль в груди при сердечном приступе.

Побочные эффекты и механизм

Частые побочные эффекты включают головную боль и низкое кровяное давление. Препарат нитроглицерин является разбавленной формой того же химического вещества, которое используется в качестве взрывчатого вещества – нитроглицерина.

Медицинское применение

Нитроглицерин используется для лечения стенокардии, острого инфаркта миокарда, тяжелой гипертензии и острых спазмов коронарных артерий. Его можно вводить внутривенно, в виде подязычного спрея или в виде пластыря, наносимого на кожу.

Стенокардия

Тринитрат глицерина эффективен для уменьшения приступов стенокардии, возможно, даже более эффективен для профилактики, чем для купирования уже начавшегося приступа, за счет повышения концентрации NO в крови, также известного как эндотелиальный фактор релаксации, еще до того, как была установлена структура NO как ответственного вещества. Это привело к разработке трансдермальных пластырей с тринитратом глицерина, обеспечивающих 24-часовое высвобождение. Однако эффективность тринитрата глицерина ограничена развитием толерантности/тахифилаксии в течение 2–3 недель при непрерывном применении. Постоянное введение и всасывание (например, при ежедневном приеме таблеток и особенно при использовании кожных пластырей) ускоряют развитие толерантности и снижают эффективность препарата. Таким образом, тринитрат глицерина наиболее эффективен при кратковременном, пульсирующем применении. Тринитрат глицерина полезен при инфаркте миокарда (сердечном приступе) и отеке легких, и в этих случаях также лучше всего действует при быстром применении – в течение нескольких минут после появления симптомов – в виде пульсирующей дозы. Его также можно вводить сублингвально или букально в виде таблетки под язык или спрея в рот для лечения приступа стенокардии.

Другие применения

Предварительные данные указывают на эффективность тринитрата глицерина в лечении различных тендинопатий, как в купировании боли, так и в ускорении восстановления мягких тканей. Тринитрат глицерина также используется для лечения анальных трещин, хотя обычно в гораздо меньшей концентрации, чем при лечении стенокардии.

Нежелательные реакции

Тринитрат глицерина может вызывать тяжелую гипотензию, рефлекторную тахикардию и сильные головные боли, требующие обезболивания для облегчения боли, интенсивность которой может существенно снизить приверженность пациента к лечению. Тринитрат глицерина также может вызвать тяжелую гипотензию, коллапс кровообращения и смерть при одновременном применении с сосудорасширяющими препаратами, используемыми для лечения эректильной дисфункции, такими как силденафил, тадалафил и варденафил. Перед дефибрилляцией трансдермальные пластыри с тринитратом глицерина следует удалить из-за риска взрыва и/или ожогов, однако исследования показали, что взрывы пластырей с тринитратом глицерина во время дефибрилляции были обусловлены пробивным напряжением металлической сетки в некоторых пластырях.

Механизм действия

Тринитрат глицерина является пролекарством, которое должно быть денитрировано, а нитрит-анион или родственные соединения далее восстанавливаются с образованием активного метаболита – оксида азота (NO). Органические нитраты, подвергающиеся этим двум этапам в организме, называются нитродилаторами, а денитрация и восстановление происходят посредством различных механизмов. Механизм, посредством которого эти нитраты производят NO, широко обсуждается. Некоторые полагают, что органические нитраты производят NO, реагируя с сульфгидрильными группами, в то время как другие считают, что такие ферменты, как глутатион-S-трансферазы, цитохром P450 (CYP) и ксантиноксидоредуктаза, являются основным источником биоактивации тринитрата глицерина. В последние годы было получено значительное количество данных, подтверждающих вывод о том, что клинически значимая денитрация и восстановление тринитрата глицерина приводят к образованию 1,2-глицерилдинитрата (GDN) и NO, и что эта реакция катализируется митохондриальной альдегиддегидрогеназой (ALDH2 или mtALDH). NO, образующийся в результате этого процесса, является мощным активатором гуанилатциклазы (GC) посредством гемозависимых механизмов; эта активация приводит к образованию циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) из гуанозинтрифосфата (GTP). Помимо других функций, cGMP служит субстратом для cGMP-зависимой протеинкиназы, которая активирует миозин-легкоцепочечную фосфатазу. Таким образом, образование NO из экзогенных источников, таких как тринитрат глицерина, повышает уровень cGMP в клетке и стимулирует дефосфорилирование миозина, что инициирует расслабление гладких мышечных клеток в кровеносных сосудах.

История

Почти с момента первого синтеза тринитрата глицерина Асканио Собреро в 1846 году было известно, что обращение и даже проба нитроглицерина на вкус могут вызывать внезапные, сильные головные боли, что указывало на сосудорасширяющий эффект (как предполагал Собреро). Константин Херинг разработал лекарственную форму нитроглицерина в 1847 году и рекомендовал его применение для лечения ряда заболеваний; однако, его использование в качестве специфического средства от повышенного кровяного давления и болей в груди в этот список не входило. Это было связано главным образом с его глубокой приверженностью гомеопатии. После того, как Томас Брантон обнаружил, что амилнитрит можно использовать для лечения болей в груди, Уильям Мюррелл экспериментировал с нитроглицерином для облегчения стенокардии и снижения артериального давления, и показал, что сопровождающие головные боли возникали из-за передозировки. Мюррелл начал лечить пациентов небольшими дозами тринитрата глицерина в 1878 году, и вещество получило широкое распространение после публикации его результатов в журнале The Lancet в 1879 году. Медицинское сообщество использовало название "глицерилтринитрат" или "тринитрин", чтобы не пугать пациентов, поскольку было общеизвестно, что нитроглицерин – взрывчатое вещество. Передозировка может вызывать метгемоглобинемию.