Сепараза: структура, функция и регуляция в делении клеток.
Separase
Сепараза (ESPL1): фермент, регулирующий разделение хроматид в клетках человека. Структура изучена в 2021 году. Роль в анафазе, связь с cohesin и securin.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Белок млекопитающих, обнаруженный у человека (Homo sapiens). Сепараза, также известная как сепаразин, — это цистеиновая протеаза, отвечающая за инициирование анафазы путем гидролиза когезина, белка, обеспечивающего связывание сестринских хроматид на ранней стадии анафазы. У человека сепараза кодируется геном ESPL1.
Mammalian protein found in Homo sapiens
Separase, also known as separin, is a cysteine protease responsible for triggering anaphase by hydrolysing cohesin, which is the protein responsible for binding sister chromatids during the early stage of anaphase. In humans, separin is encoded by the ESPL1 gene.
История
В S. cerevisiae сепараза кодируется геном *esp1*. Esp1 был открыт Кимом Насмитом и его коллегами в 1998 году. В 2021 году ученые Женевского университета определили структуры человеческой сепаразы в комплексе либо с секюрином, либо с CDK1-циклином B1-CKS1, используя криоэлектронную микроскопию.
In S. cerevisiae, separase is encoded by the esp1 gene. Esp1 was discovered by Kim Nasmyth and coworkers in 1998. In 2021, structures of human separase were determined in complex with either securin or CDK1 cyclin B1 CKS1 using cryo EM by scientists of the University of Geneva.
Функция
Стабильная когезия между сестринскими хроматидами до анафазы и их своевременное разделение во время анафазы критически важны для деления клеток и наследования хромосом. У позвоночных когезия сестринских хроматид высвобождается в два этапа посредством различных механизмов. Первый этап включает фосфорилирование STAG1 или STAG2 в комплексе когезина. Второй этап включает расщепление субъединицы когезина SCC1 (RAD21) сепаразой, что инициирует окончательное разделение сестринских хроматид. У *S. cerevisiae* Esp1 кодируется геном *ESP1* и регулируется секюрином Pds1. Две сестринские хроматиды изначально связаны между собой комплексом когезина до начала анафазы, после чего митотический шпиндель разъединяет их, обеспечивая каждой из двух дочерних клеток эквивалентное количество сестринских хроматид. Белки, связывающие две сестринские хроматиды и предотвращающие их преждевременное разделение, принадлежат к семейству белков когезина. Одним из этих когезинных белков, играющих ключевую роль в когезии сестринских хроматид, является Scc1. Esp1 – это сепараза, расщепляющая субъединицу когезина Scc1 (RAD21), что позволяет сестринским хроматидам разделяться при наступлении анафазы во время митоза. Когда клетка не делится, сепараза не может расщепить когезин из-за ее связывания с секюрином или фосфорилирования специфического серинового остатка в сепаразе комплексом циклин-CDK. Фосфорилирование сепаразы приводит к стабильному связыванию с циклином B1-CDK1. Связывание с секюрином и циклином B-CDK1 взаимоисключающее. В обоих комплексах сепараза ингибируется псевдосубстратными мотивами, блокирующими связывание субстрата в каталитическом центре и в близлежащих участках докинга. Однако, в то время как секюрин содержит собственные псевдосубстратные мотивы для блокирования связывания субстрата, комплекс циклин B-CDK1 ингибирует сепаразу, укрепляя псевдосубстратные мотивы из гибких петель в самой сепаразе, что приводит к аутоингибированию протеолитической активности сепаразы. Cdc14 дефосфорилирует секюрин, тем самым повышая его эффективность в качестве субстрата для деградации. Наличие этой положительной обратной связи предлагает потенциальный механизм, придающий анафазе поведение, близкое к переключателю.
Stable cohesion between sister chromatids before anaphase and their timely separation during anaphase are critical for cell division and chromosome inheritance. In vertebrates, sister chromatid cohesion is released in 2 steps via distinct mechanisms. The first step involves phosphorylation of STAG1 or STAG2 in the cohesin complex. The second step involves cleavage of the cohesin subunit SCC1 (RAD21) by separase, which initiates the final separation of sister chromatids. In S. cerevisiae, Esp1 is coded by ESP1 and is regulated by the securin Pds1. The two sister chromatids are initially bound together by the cohesin complex until the beginning of anaphase, at which point the mitotic spindle pulls the two sister chromatids apart, leaving each of the two daughter cells with an equivalent number of sister chromatids. The proteins that bind the two sister chromatids, disallowing any premature sister chromatid separation, are a part of the cohesin protein family. One of these cohesin proteins crucial for sister chromatid cohesion is Scc1. Esp1 is a separase protein that cleaves the cohesin subunit Scc1 (RAD21), allowing sister chromatids to separate at the onset of anaphase during mitosis.]] When the cell is not dividing, separase is prevented from cleaving cohesin through its association with either securin or upon phosphorylation of a specific serine residue in separase by the cyclin CDK complex. Separase phosphorylation leads to a stable association with CDK1 cyclin B1. Securin or CDK1 cyclin B binding is mutually exclusive. In both complexes, separase is inhibited by pseudosubstrate motifs that block substrate binding at the catalytic site and at nearby docking sites. However, while securin contains its own pseudosubstrate motifs to occlude substrate binding, the CDK1–cyclin B complex inhibits separase by rigidifying pseudosubstrate motifs from flexible loops in separase itself, leading to an auto inhibition of the proteolytic activity of separase. and Cdc14 has been found to dephosphorylate securin, thereby increasing its efficiency as a substrate for degradation. The presence of this positive feedback loop offers a potential mechanism for giving anaphase a more switch like behavior.