Агомелатин: Атипичный антидепрессант и его применение.

Введение

| Связывание с белками = 95%
| Метаболизм = Печень (90% CYP1A2 и 10% CYP2C9) Один обзор показал, что препарат столь же эффективен, как и другие антидепрессанты, с сопоставимым уровнем прекращения лечения, но с меньшим количеством случаев прекращения из-за побочных эффектов. Другой обзор также показал, что препарат аналогично эффективен многим другим антидепрессантам. Распространенные побочные эффекты включают увеличение веса, усталость, проблемы с печенью, тошноту, головные боли и тревогу. В связи с потенциальными проблемами с печенью рекомендуется регулярное проведение анализов крови. Имеются предварительные данные, свидетельствующие о том, что препарат может вызывать меньше побочных эффектов, чем некоторые другие антидепрессанты. Он был разработан фармацевтической компанией Servier. Для оценки краткосрочной эффективности агомелатина при лечении большого депрессивного расстройства было проведено десять исследований с контролем плацебо. В конце лечения значимая эффективность была продемонстрирована в шести из десяти краткосрочных двойных слепых исследований с контролем плацебо. В 2018 году систематический обзор и сетевой метаанализ, сравнивавший эффективность и переносимость 21 антидепрессанта, показали, что агомелатин является одним из наиболее эффективных и одним из двух препаратов, которые оказались более переносимыми, чем плацебо. Метаанализ показал, что агомелатин эффективен при лечении тяжелой депрессии. Его антидепрессивный эффект более выражен при более тяжелой депрессии. У пациентов с более высоким исходным баллом (>30 по шкале HAMD17) разница между агомелатином и плацебо составила 4,53 балла. Контролируемые исследования на людях показали, что агомелатин по крайней мере так же эффективен, как антидепрессанты СИОЗС пароксетин, сертралин, эсциталопрам и флуоксетин при лечении большого депрессивного расстройства. Метаисследование 2018 года, сравнивавшее 21 антидепрессант, показало, что агомелатин является одним из наиболее переносимых, но эффективных антидепрессантов. Эти данные подтверждают, что агомелатин примерно так же эффективен, как более часто используемые антидепрессанты (например, СИОЗС), однако некоторые оценили это как "клинически незначимое".

Генерализованное тревожное расстройство

В ряде краткосрочных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований было показано, что агомелатин более эффективен, чем плацебо, в лечении генерализованного тревожного расстройства, а также в долгосрочной профилактике рецидивов.

Зависимость и отключение

При прекращении лечения не требуется постепенного снижения дозы.

Взаимодействия

Агомелатин является субстратом CYP1A2, CYP2C9 и CYP2C19. Ингибиторы этих ферментов, например, антидепрессант флувоксамин, снижают его клиренс и могут привести к увеличению экспозиции агомелатина и, возможно, к развитию серотонинового синдрома. Существует также потенциал взаимодействия агомелатина с алкоголем, повышающего риск гепатотоксичности. Исследования связывания показывают, что он не влияет на обратный захват моноаминов и не имеет сродства к адренергическим, гистаминовым, холинергическим, дофаминовым и бензодиазепиновым рецепторам, а также к другим серотониновым рецепторам. Блокируя 5-HT2C рецепторы, он дезингибирует/увеличивает высвобождение норадреналина и дофамина, особенно в лобной коре. Поэтому его иногда классифицируют как дезингибитор норадреналина-дофамина. Однако клиническая значимость антагонизма 5-HT2C, вызванного агомелатином, является предметом споров. В отличие от клинически значимых антагонистов 5-HT2C, клинически релевантные дозы агомелатина не вызывают острого увеличения медленноволнового сна у людей. Агомелатин продемонстрировал антидепрессантоподобный эффект в моделях депрессии на животных (тест на выученную беспомощность, тест на отчаяние, хронический мягкий стресс), а также в моделях с десинхронизацией циркадных ритмов и в моделях, связанных со стрессом и тревожностью. У людей агомелатин обладает свойствами положительного сдвига фаз; он индуцирует фазовый аванс сна, снижение температуры тела и наступление выработки мелатонина.

История

Агомелатин был открыт и разработан европейской фармацевтической компанией Servier Laboratories Ltd. Servier продолжала разрабатывать препарат и проводить клинические испытания фазы III в Европейском Союзе. В марте 2005 года Servier представила агомелатин в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) под торговыми названиями Valdoxan и Thymanax. В сентябре 2007 года Servier подала в EMA новое заявление о регистрации препарата. В марте 2006 года Servier объявила о продаже прав на маркетинг агомелатина в Соединенных Штатах компании Novartis. В США проводились несколько клинических испытаний фазы III, и до октября 2011 года Novartis планировала подать заявку в FDA не ранее 2012 года. Однако разработка для рынка США была прекращена в октябре 2011 года, когда стали доступны результаты последнего из этих испытаний. В феврале 2009 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило препарат для продажи в Европейском Союзе. Исследования показывают различные улучшения показателей качества сна, а также положительное влияние при нарушениях циркадных ритмов сна. Однако исследования весьма ограничены (например, описания клинических случаев), и агомелатин не одобрен для применения в лечении нарушений сна.