Введение

Антигипертензивный препарат

Мекамиламин (INN, BAN; или мекамиламин гидрохлорид (USAN); торговые марки Inversine, Vecamyl) – неселективный, неконкурентный антагонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), который был представлен в 1950-х годах как антигипертензивный препарат. В Соединенных Штатах он был добровольно изъят с рынка в 2009 году, но вновь поступил в продажу в 2013 году под названием Vecamyl и впоследствии продавался компанией Turing Pharmaceuticals. Химически мекамиламин представляет собой вторичный алифатический амин с pKaH 11,2.

Медицинское применение

Мекамиламин использовался в качестве перорально активного ганглиоблокатора для лечения автономной дисрефлексии и гипертензии, но, как и большинство ганглиоблокаторов, в настоящее время чаще применяется в качестве исследовательского инструмента. Мекамиламин также иногда используется как препарат для борьбы с зависимостью, помогающий людям бросить курить, и сейчас он используется для этой цели шире, чем для снижения артериального давления. Считается, что этот эффект обусловлен блокированием α3β4 никотиновых рецепторов в головном мозге. Также сообщалось, что он обеспечивает продолжительное облегчение тиков при синдроме Туретта, когда предшествующая терапия, обычно используемыми препаратами, оказалась неэффективной. В недавнем двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы II с участием индийских пациентов с тяжелой депрессией, (S)-мекамиламин (TC 5214) продемонстрировал эффективность в качестве терапии дополнения. Это первое существенное доказательство того, что соединения с основной фармакологией, основанной на антагонизме к нейронным никотиновым рецепторам, обладают антидепрессивными свойствами. В настоящее время TC 5214 находится на III фазе клинических разработок в качестве дополнительного лечения и на II фазе – в качестве монотерапии тяжелой депрессии. Первые результаты, полученные в ходе исследований фазы III, показали, что TC 5214 не достиг основной цели исследования, и результаты не подтвердили обнадеживающие данные, полученные в исследовании фазы II. Разработка финансируется компаниями Targacept и AstraZeneca. Препарат не продемонстрировал значимых благоприятных результатов у пациентов, оцениваемых по изменениям в шкале депрессии Монтгомери — Асберга после восьми недель лечения по сравнению с плацебо.

Передозировка

Для HCl-соли у мышей: 21 мг/кг (в/в); 37 мг/кг (в/б); 96 мг/кг (перорально).

Фармакология

(S) (+) Мекамиламин диссоциирует от α4β2 и α3β4 рецепторов медленнее, чем (R) (-) энантиомер. Масштабное исследование структуры-активности (SAR) мекамиламина и его аналогов было опубликовано группой исследователей из Merck в 1962 году. Другое, более современное исследование структуры-активности (SAR) было проведено Suchocki и соавторами. В 2001 году был опубликован исчерпывающий обзор фармакологии мекамиламина.

История

Мекамиламин был выведен на рынок компанией Merck & Co. в 1950-х годах; в 1996 году Merck продала препарат компании Layton Bioscience. В 2002 году Targacept приобрела его у Layton, планируя использовать его для лечения заболеваний центральной нервной системы. Targacept добровольно сняла мекамиламин с рынка в 2009 году по причинам, не связанным с безопасностью или эффективностью. В 2013 году Manchester Pharmaceuticals вновь вывела препарат на рынок. Retrophin приобрела Manchester в 2014 году, а после вынужденного ухода Мартина Шкрели из Retrophin, в 2014 году его новая компания, Turing Pharmaceuticals, приобрела права на мекамиламин у Retrophin.