Циклизация Масамуне-Бергмана: Механизм, Применение и Визуализация

Введение

Циклизация Масамуна Бергмана, или реакция Масамуна Бергмана, или циклоароматизация Масамуна Бергмана – это органическая реакция, а точнее реакция перегруппировки, происходящая при нагревании эндиина в присутствии подходящего донора водорода (схема 1). Это наиболее известная и хорошо изученная реакция в общем классе реакций циклоароматизации. Она названа в честь японско-американского химика Сатору Масамуне (род. 1928) и американского химика Роберта Бергмана (род. 1942). Продуктом реакции является производное бензола. Реакция протекает посредством термической реакции или пиролиза (выше 200 °C), образуя кратковременный и очень реакционноспособный пара-бензиновый бирадикальный вид. Он реагирует с любым донором водорода, таким как 1,4-циклогексадиен, который превращается в бензол. При тушении тетрахлорметаном продуктом реакции является 1,4-дихлорбензол, а при использовании метанола – бензиловый спирт. Когда эниновая группа включена в 10-членное углеводородное кольцо (например, циклодека-3-ен-1,5-диин в схеме 2), реакция, использующая преимущества повышенного напряжения кольца в реагенте, становится возможной при гораздо более низкой температуре – 37 °C. Природные соединения, такие как калихеамицин, содержат то же 10-членное кольцо и оказались цитотоксичными. Эти соединения генерируют описанный выше дирадикальный интермедиат, который может вызывать разрывы одно- и двухцепочечной ДНК. Существуют новые лекарственные препараты, которые пытаются использовать это свойство, включая моноклональные антитела, такие как милотарг. Бирадикальный механизм также предложен для образования определенных биомолекул, обнаруженных в морских споролидах, которые содержат хлорбензольный фрагмент в своей структуре. В этом механизме галоген обеспечивает галогенид соли. Модельная реакция с эндиином циклодека-1,5-диин-3-еном, литийбромидом в качестве источника галогена и уксусной кислотой в качестве источника водорода в ДМСО при 37 °C подтверждает эту теорию: Реакция является первого порядка по эндиину, при этом образование п-бензина А является лимитирующей стадией. Затем галогенид-ион отдает свои два электрона в формировании новой связи Br-C, и считается, что участвующий в этом радикальный электрон перемещается через преходящую связь C1-C4, образуя анионный интермедиат B. Анион является сильным основанием, оттягивая протоны даже от ДМСО до конечного продукта. Дибромид или продукт дигидрирования (тетралин) не образуются. В 2015 году ученые IBM продемонстрировали, что обратимую циклизацию диина Масамуна Бергмана можно индуцировать кончиком атомно-силового микроскопа (АСМ). Они также записали изображения отдельных молекул диина в процессе этого преобразования. Когда Бергман узнал об этой прямой экспериментальной демонстрации, он прокомментировал: «Когда мы впервые сообщили об этой реакции, я даже не подозревал, что она будет биологически значимой или что реакцию когда-нибудь удастся визуализировать на молекулярном уровне».

The Masamune Bergman cyclization or Masamune Bergman reaction or Masamune Bergman cycloaromatization is an organic reaction and more specifically a rearrangement reaction taking place when an enediyne is heated in presence of a suitable hydrogen donor (Scheme 1). It is the most famous and well studied member of the general class of cycloaromatization reactions. It is named for Japanese American chemist Satoru Masamune (b. 1928) and American chemist Robert G. Bergman (b. 1942). The reaction product is a derivative of benzene. The reaction proceeds by a thermal reaction or pyrolysis (above 200 °C) forming a short lived and very reactive para benzyne biradical species. It will react with any hydrogen donor such as 1,4 cyclohexadiene which converts to benzene. When quenched by tetrachloromethane the reaction product is a 1,4 dichlorobenzene and with methanol the reaction product is benzyl alcohol. When the enyne moiety is incorporated into a 10 membered hydrocarbon ring (e. g. cyclodeca 3 ene 1,5 diyne in scheme 2) the reaction, taking advantage of increased ring strain in the reactant, is possible at the much lower temperature of 37 °C. Naturally occurring compounds such as calicheamicin contain the same 10 membered ring and are found to be cytotoxic. These compounds generate the diradical intermediate described above which can cause single and double stranded DNA cuts. There are novel drugs which attempt to make use of this property, including monoclonal antibodies such as mylotarg. A biradical mechanism is also proposed for the formation of certain biomolecules found in marine sporolides that have a chlorobenzene unit as part of their structure. In this mechanism a halide salt provides the halogen. A model reaction with the enediyene cyclodeca 1,5 diyn 3 ene, lithium bromide as halogen source and acetic acid as hydrogen source in DMSO at 37 °C supports the theory:

The reaction is found to be first order in enediyne with the formation of p benzyne A as the rate limiting step. The halide ion then donates its two electrons in the formation of a new Br C bond and radical electron involved is believed to shuttle over a transient C1 C4 bond forming the anion intermediate B. The anion is a powerful base, stripping protons even from DMSO to final product. The dibromide or dihydrogen product (tetralin) never form. In 2015 IBM scientists demonstrated that a reversible Masamune Bergman cyclisation of diyne can be induced by a tip of an atomic force microscope (AFM). They also recorded images of individual diyne molecules during this process. When learning about this direct experimental demonstration Bergman commented, "When we first reported this reaction I had no idea that it would be biologically relevant, or that the reaction could someday be visualized at the molecular level.