Реакция Тиффоно-Демьянова: Расширение Циклических Систем

Введение

Перестройка Тиффено-Демьянова (TDR) — это химическая реакция 1-аминометилциклоалканола с азотистой кислотой с образованием расширенного циклокетона. Расширение кольца Тиффено-Демьянова, перестройка Тиффено-Демьянова или TDR, представляет собой простой способ увеличения размера аминозамещенных циклоалканов и циклоалканолов на один атом углерода. Кольца размером от циклопропана до циклооктана могут с определенным успехом подвергаться расширению кольца Тиффено-Демьянова. Выходы снижаются с увеличением исходного размера кольца, и TDR наиболее эффективно использовать для синтеза пяти-, шести- и семичленных колец. Основным синтетическим применением расширения кольца Тиффено-Демьянова является работа с бициклическими или полициклическими системами. Было опубликовано несколько обзоров, посвященных этой реакции.

Открытие

Реакция, известная как перестановка Тиффоно–Демьянова (TDR), была открыта в два этапа. Первый этап произошел в 1901 году, когда русский химик Николай Демьянов обнаружил, что аминометилциклоалканы образуют новые продукты при обработке азотистой кислотой. Когда в 1903 году этот продукт был идентифицирован как расширенный спирт, и была сформулирована перестановка Демьянова. С тех пор перестановка Демьянова успешно применяется в промышленности и синтетической органической химии. Однако её область применения ограничена. Перестановка Демьянова наиболее эффективна для расширения четырех-, пяти- и шестичленных аминометилциклоалканов. Кроме того, алкены и нерасширенные циклоалкоголи образуются в качестве побочных продуктов. Выходы снижаются с увеличением размера исходного циклоалкана. Открытие, сделанное французскими учеными за несколько лет до Второй мировой войны, привело к современной реакции TDR. В 1937 году Тиффоно, Вейль и Чубар опубликовали в Comptes Rendus свои результаты о том, что 1-аминометилциклогексанол легко превращается в циклогептанон при обработке азотистой кислотой. Возможно, из-за расширения большого кольца, авторы не сразу связали это с перестановкой Демьянова. Вместо этого они предположили, что их реакция аналогична той, что была открыта Уоллаком в 1906 году. При окислении перманганатом циклогликоли дегидратируются с образованием альдегида через эпоксидный интермедиат. Авторы предположили, что деаминирование приводит к образованию аналогичного эпоксидного интермедиата, который впоследствии образует циклокетон с увеличенным кольцом. Однако со временем ученые начали понимать, что эти реакции связаны. К началу 1940-х годов TDR стала широко известна в органической химии. Открытие Тиффоно расширило синтетические возможности перестановки Демьянова, поскольку теперь можно было расширять семи- и восьмичленные кольца. Поскольку полученный циклокетон можно было легко превратить обратно в циклоаминоалкоголь, этот новый метод быстро стал популярным среди органических химиков.

Основной механизм

Основной механизм реакции заключается в диазотировании аминогруппы азотистой кислотой, за которым следует отщепление азота и образование первичного карбокатиона. Реакция перегруппировки с расширением цикла приводит к образованию более стабильного иона оксония, который подвергается депротонированию.

Ранняя разработка механизма

Хотя химики в то время прекрасно знали, каким будет продукт симметричного 1-аминометилциклоалканола при воздействии азотистой кислоты, значительные дебаты о механизме реакции продолжались до 1980-х годов. Ученые были озадачены разнообразием продуктов, получаемых при проведении реакции с несимметричными 1-аминометилциклоалканолами и мостовыми циклосистемами. Даже сегодня продолжаются эксперименты, призванные пролить свет на более тонкие механистические особенности этой реакции и повысить выход целевых расширенных продуктов. В 1960 году Питер А. Смит и Дональд Р. Бэр, оба из Мичиганского университета, опубликовали монографию о TDR (перегруппировке Тиффоно-Демьянова). Предложенный ими механизм, представленный в этой работе, дает прекрасное представление о понимании TDR учеными того времени. Механизм, предложенный Баэром и Смитом, был основан на обобщении данных из различных источников. Начиная с начала 1950-х годов, многие предполагали, что механизм TDR включает карбониевый ион. Однако, существенный прорыв в разработке механизма TDR произошел с углублением понимания процесса взаимодействия аминогрупп с азотистой кислотой. Тщательные кинетические исследования, проведенные в конце 1950-х годов, привели ученых к выводу, что азотистая кислота реагирует с амином, первоначально образуя производное азотистой кислоты, потенциально N2O3. Хотя это производное оказалось неверным в контексте TDR, ученые того времени правильно заключили, что оно будет реагировать с амином с образованием диазониевого иона. Предполагаемая нестабильность этого диазониевого иона послужила веским доказательством существования карбокатиона в механизме TDR. Еще одним важным фактором, повлиявшим на понимание механизма TDR, стало простое наблюдение, что реакция протекает легче в условиях, открытых Тиффоно. Введение спиртовой группы на углерод реагента значительно повышает скорость реакции и выход продукта по сравнению с простой перегруппировкой Демьянова. Кроме того, образуется меньше нежелательных побочных продуктов, таких как олефины. Эти вышеупомянутые наблюдения легли в основу механизма, предложенного Смитом и Баэром. Очевидно, что присутствие водорода означает, что в ходе реакции будут конкурировать гидридные и углеродные сдвиги. Более того, такой сдвиг вероятен, поскольку он переместит положительный заряд с вторичного углерода на третичный. В слабоосновной среде, такой как вода, этот новый промежуточный продукт может легко образовывать олефин посредством реакции, подобной E1. Такие олефины обычно наблюдаются при простой перегруппировке Демьянова, но не при TDR. Присутствие спиртовой группы объясняет, почему эта реакция E1 не происходит. Более того, наличие спирта располагает развивающийся положительный заряд кольца, расширяющегося в промежуточном соединении, рядом с атомом кислорода. Это более выгодно, чем водород, поскольку кислород может передавать электронную плотность карбониевому иону посредством резонанса. Это, в свою очередь, способствует расширению кольца и является еще одним фактором, объясняющим более высокие выходы TDR по сравнению с перегруппировкой Демьянова. Механизм Смита и Баэра также позволил объяснить другие наблюдения того времени. Перегруппировки Тиффоно-Демьянова 1-аминометилциклоалканолов с алкильными заместителями в боковой аминометильной цепи были успешно осуществлены многими учеными до 1960 года. Смит и Бэр исследовали, как такие заместители влияют на TDR, синтезируя различные 1-гидроксициклогексилбензиламины и подвергая их условиям TDR. Поскольку шестичленные кольца обычно расширяются в результате TDR, можно было ожидать, что реакция произойдет. Однако вместо ожидаемого расширения кольца в качестве продуктов образуются только диолы. Пятичленные аналоги вышеуказанных замещенных реагентов расширяются в условиях TDR. Алкильные заместители, в отличие от арильных, приводят к снижению эффективности TDR. Смит и Бэр утверждают, что эти наблюдения подтверждают их механизм. Поскольку замещение стабилизирует карбониевый ион после депротонирования, полученный карбониевый ион с большей вероятностью будет реагировать с присутствующим нуклеофилом (в данном случае водой) и не подвергаться перегруппировке. Пятичленные кольца перестраиваются из-за напряжения кольца, способствующего этому процессу. Это напряжение делает карбокатион достаточно нестабильным, чтобы вызвать сдвиг углерода.

Although chemists at the time knew very well what the product of a symmetrical 1 aminomethylcycloalcohol would be when exposed to nitrous acid, there was significant debate on the reaction's mechanism that lasted up until the 1980s. Scientists were puzzled over the array of products they would obtain when the reaction was performed on an unsymmetrical 1 aminomethylcycloalcohols and bridged cyclo systems. Even today, experiments continue that are designed to shed light into the more subtle mechanistic features of this reaction and increase yields of desired expanded products. In 1960, Peter A. S. Smith and Donald R. Baer, both of the University of Michigan, published a treatise on the TDR. Their proposed mechanism contained within provides an excellent perspective of scientist's understanding of the TDR at that time. The mechanism proposed by Baer and Smith was the summation of several sources of information. Since the early 1950s, it had been postulated by many that the TDR mechanism involved a carbonium ion. However, a major breakthrough in the development of the TDR mechanism came with the improved understanding of the phenomenon behind amine groups reacting with nitrous acid. Meticulous kinetic studies throughout the late 1950s led scientists to believe that nitrous acid reacts with an amine by first producing a nitrous acid derivative, potentially N2O3. While this derivative would prove incorrect as it relates to TDR, scientists of the time still correctly came to the conclusion that the derivative would react with the amine to produce the diazonium ion. The inferred instability of this diazonium ion gave solid evidence for the existence of a carbocation in the TDR mechanism. Another piece of information that had implications in the mechanism of the TDR was the simple fact that the reaction proceeds more easily with the conditions discovered by Tiffeneau. By placing an alcohol on the carbon on the reagent, reaction rates and yields are much improved to those of the simple Demjanov rearrangement. Moreover, few unwanted by products are formed, such as olefins. These aforementioned observations were the center around which Smith and Baer's mechanism was constructed. It is easy to see that hydrogen's presence would mean that hydride shifts would occur in competition with carbon shifts during the course of the reaction. Moreover, this shift is likely as it would move place positive charge from a 1° carbon to a 3° carbon. In a mildly basic solvent such as water, this new intermediate could easily produce an olefin via an E1 like reaction. Such olefins are typically seen in simple Demjanov rearrangements but are not seen in the TDR. The alcohol's presence explains how this E1 reaction does not occur. Moreover, having an alcohol present puts the developing positive charge of the ring enlarged intermediate next to an oxygen. This would be more favorable than hydrogen as oxygen can lend electron density to the carbonium ion via resonance. This again favors ring expansion and is another caveat that shows how it incorporates higher yields of the TDR over the Demjanov rearrangement. Smith and Baer' mechanism was also able to account for other observations of the time. Tiffeneau–Demjanov rearrangements of1 aminomethylcycloalkanols with alkyl substitutions on the side aminomethyl chain had been accomplished by many scientists before 1960. Smith and Baer investigated how such substitution affects the TDR by synthesizing various 1 hydroxycyclohexylbenzyl amines and exposing them to TDR conditions. Seeing as six member rings are routinely enlarged by the TDR, one might expect the reaction to occur. However instead of the anticipated ring enlargements, only diols are seen as products. Five member analogues to the above substituted reagents enlarge under TDR conditions. Alkyl substitutions as opposed to aryl substitutions result in diminished TDRs. Smith and Baer assert that these observations support their mechanism. Since substitution stabilizes the carbonium ion after damnification, the resulting carbonium ion is more likely to react with a nucleophile present (water in this case) and not undergo rearrangement. Five member rings rearrange due to the ring strain encouraging the maneuver. This strain makes the carbocation unstable enough to cause a carbon to shift.

Проблемы с ранним механизмом

Как бы ни был определен ранний механизм Смита и Беера, существует несколько явлений, которые он не объяснял. Основная проблема с их механизмом заключалась в предшественниках TDR, содержащих алкильные заместители в кольце. Когда данный заместитель располагается в кольце таким образом, чтобы молекула оставалась симметричной, при воздействии условий TDR образуется один продукт. Однако, если алкил располагается в кольце, делая молекулу несимметричной, может образовываться несколько продуктов. Основным методом синтеза исходных аминоалкоголей является присоединение цианид-аниона к циклическому кетону. Образующийся гидроксинитрил затем восстанавливается, формируя целевой аминоалкоголь. Этот метод приводит к образованию диастереомеров, что потенциально влияет на региоселективность реакции. Для подавляющего большинства асимметричных предшественников один изомер продукта образуется преимущественно по отношению к другому. Поскольку TDR широко использовался для синтеза различных стероидов и бициклических соединений, их предшественники редко были симметричными. В результате значительное время тратилось на идентификацию и разделение продуктов. В то время это явление ставило в тупик химиков. Из-за ограничений спектроскопических методов и методов разделения, ученым было крайне сложно детально изучить это ограничение реакции TDR. Однако большинство полагало, что формирование предпочтительных продуктов определяется миграционной способностью конкурирующих атомов углерода и/или стерическим контролем. Миграционная способность подразумевала возможность того, что предпочтительный продукт реакции является результатом первоначальной стабильности одного атома углерода, мигрирующего предпочтительнее другого. Эта идея была скорее убеждением и предметом исследований более ранних ученых, включая самого Марка Тиффоно. Однако в начале 1960-х годов все больше ученых стали склоняться к мысли, что стерические факторы являются определяющим фактором селективности этой реакции.

Стерики и стереохимия в механизме

По мере того, как химики продолжали исследовать эту реакцию с использованием все более совершенных технологий и методов, другие факторы стали рассматриваться как возможные причины, контролирующие образование продукта несимметричных аминоалкоголей. В 1963 году Джонс и Прайс из Университета Торонто продемонстрировали, как удаленные заместители в стероидах влияют на распределение продукта. В 1968 году Карлсон и Бэн из Канзасского университета обнаружили, что экспериментальные условия также играют роль. Эти ученые установили, что при расширении кольца посредством TDR начальная температура и концентрация реагентов влияют на конечное распределение продукта. Действительно, другие пути TDR изучались и были намечены. Однако Карлсону и Бэну удалось сообщить о значительном прорыве в области стерических факторов и миграционной способности в отношении TDR. Как можно было ожидать, исходя из электронных соображений, более замещенный углерод должен мигрировать предпочтительнее к менее замещенному. Однако это не всегда наблюдается, и отчеты о миграционной способности часто демонстрируют непостоянные предпочтения. Таким образом, авторы утверждают, что такая способность имеет небольшое значение. С точки зрения стерических факторов, и главным образом благодаря усовершенствованным спектроскопическим методам, они смогли подтвердить, что наличие аминогруппы в экваториальном положении относительно алканового кольца соответствует значительно различающимся выходам продукта. По мнению авторов, преференциальное образование D из A не отражает предпочтительную конформацию A. Их моделирование показывает, что как A, так и B изначально имеют одинаковую вероятность превращения в C. Они заключают, что в переходном состоянии во время миграции должно возникать стерическое взаимодействие, которое делает A предпочтительно формирующим D при воздействии условий TDR. Идея о том, что стерические факторы играют роль во время миграции, а не только в начале реакции, была новой. Карлсон и Бэн предполагают, что этот фактор может заключаться в трансаннулярных водородных взаимодействиях вдоль пути миграции. Их моделирование предполагает, что это взаимодействие может быть более выраженным для A, образующего C. Однако они не уверены в этом достаточно, чтобы предложить это в качестве окончательного объяснения, поскольку признают, что могут иметь место более тонкие конформационные и/или электронные эффекты. В этот момент механизм, предложенный Смитом и Бейром, казался устаревшим. Если стерические взаимодействия, связанные с миграцией углерода в переходном состоянии реакции, были важны, это не поддерживало карбокатион, предложенный Смитом и Бейром. Исследования бициклических соединений в 1970-х годах пролили еще больше света на механизм TDR. В 1973 году Маккинни и Патель из Университета Маркетт опубликовали статью, в которой использовали TDR для расширения норкамфора и дегидронокамфора. Два их наблюдения имеют важное значение. Одно связано с расширением экзо- и эндо-2-норборнилкарбинильных систем. Можно было бы ожидать, что в (I) A будет мигрировать предпочтительнее B, поскольку такая миграция поместит развивающийся заряд на вторичный углерод и приведет к образованию более благоприятного промежуточного соединения, напоминающего кресло. Однако это не наблюдается. Только 38% продукта демонстрирует миграцию A. Чтобы объяснить, почему миграция A не является доминирующей при расширении I, авторы приводят аргумент о наименьшем перемещении. Проще говоря, миграция неуглового углерода обеспечивает наименьшее общее перемещение атомов, что влияет на энергетику реакции. Этот фактор наименьшего перемещения оказался важным в механизме TDR, поскольку он объясняет продукты с промежуточными соединениями, проходящими через неблагоприятные конформации. Однако Маккинни и Патель также подтверждают, что традиционные факторы, такие как стабильность развивающегося положительного заряда, по-прежнему играют решающую роль в направлении расширения. Они достигают этого, расширяя 2-норборненилкарбинильные системы. Добавляя простую двойную связь к этим системам, авторы наблюдают значительное увеличение миграции углового углерода A (50% в данном случае). Авторы объясняют этот скачок в миграции тем фактом, что миграция этого углового углерода позволяет развивающемуся положительному заряду стабилизироваться за счет резонанса, обеспечиваемого двойной связью. Следовательно, эффекты карбокатиона/положительного заряда нельзя игнорировать при обсуждении факторов, влияющих на распределение продукта.

As chemists continued to probe this reaction with more and more advanced technology and methods, other factors began to be tabled as possibilities for what was controlling product formation of unsymmetrical amino alcohols. In 1963, Jones and Price of the University of Toronto demonstrated how remote substituents in steroids play a role in product distribution. In 1968, Carlson and Behn of the University of Kansas discovered that experimental conditions also play a role. These latter scientists established that in ring extension via the TDR, initial temperature and concentration of reagents all played a role in eventual product distribution. Indeed, other avenues of the TDR were being explored and charted. However, Carlson and Behn did manage to report a significant breakthrough in the realm of sterics and migratory aptitudes as they relate to the TDR. As it might be expected based on electronic reasoning, the more highly substituted carbon should migrate preferentially to a less substituted carbon. However, this is not always seen and often accounts of migratory aptitudes show fickle preferences. Thus, the authors assert that such aptitudes are of little importance. Sterically, thanks chiefly to improved spectroscopic methods, they were able to confirm that having the amine group equatorial to the alkane ring corresponded to drastically different product yields. According to the authors, the preferential formation of D from A does not reflect a preferred conformation of A. Their modeling indicates that both A and B are initially just as likely to become C. He concludes that there must be a steric interaction to develop in the transition state during migration that makes A preferentially form D when exposed to the TDR conditions. The idea that sterics played a factor during migration and was not a factor just at the beginning to the reaction, was new. Carlson and Behn speculate that the factor might lay in transannular hydrogen interactions along the path of migration. Their modeling suggested that this interaction may be more severe for A forming C. However, they are not certain enough to offer this as a definitive explanation as they concede that more subtle conformational and/or electronic effects could be at work as well. At this point, the mechanism proposed by Smith and Baer seemed to be on its way out. If steric interactions relating to carbon migration during the reaction's transition state were important, this did not support the carbocation envisioned by Smith and Baer. Research around bi cyclics during the 1970s would shed even more light into the TDR mechanism. In 1973, McKinney and Patel of Marquette University published an article in which they used the TDR for expanding norcamphor and dehydronorcamphor. Two of their observations are important. One centers on the expansion of exo and endo 2 norbornylcarbinyl systems. One might expect in (I) that A would migrate in preference to B seeing as such a migration would place the developing charge on a 2° carbon and pass the specie through a more favorable chair like intermediate. This is not seen. Only 38% of the product exhibits A migration. To account for why A migration is not dominant in the expansion of I, the authors assert a least movement argument. Simply put, the migration of the non bridgehead carbon provides for the least amount of total atom movement, something that plays into the energetics of the reaction. This least movement consideration would prove important in the TDR mechanism as it accounts for products with intermediates passing through unfavorable conformations. However, McKinney and Patel also confirm that traditional factors such as developing positive charge stability still play a crucial role in the direction of expansion. They accomplish this by expanding 2 norbornenyl carbinyl systems. By adding a simple double bond to these systems, the authors see a significant increase in the migration of the bridgehead carbon A (50% in this case.) The authors attribute this jump in migration to the fact that this bride carbon migrating allows the developing positive charge to be stabilizing by resonance contributed by the double bond. Therefore, carbocation/ positive charge effects can not be ignored in the discussion of the factors influencing product distribution.

Поздние механистические исследования

Поскольку доказательства продолжали накапливаться в течение лет после публикации Смита и Бера в 1960 году, стало очевидно, что механизм TDR требует пересмотра. Этот новый механизм должен был бы снимать напряжение с карбокатиона, поскольку на расширение кольца влияют и другие факторы. Необходимо было учитывать ориентацию образующегося иона диазония, возможность стерических взаимодействий в ходе реакции и перемещение атомов. В 1982 году Купер и Дженнер опубликовали такой механизм. Их механизм и по сей день является общепринятым пониманием TDR. Наиболее существенное отличие от механизма Смита и Бера заключается в том, что Купер и Дженнер представляют отщепление диазония и последующий алкильный сдвиг как согласованный этап. Такая особенность позволяет учитывать стерические факторы, ориентацию и перемещение атомов. Однако распределение положительного заряда по-прежнему играет важную роль в этом механизме, поскольку оно объясняет значительную часть наблюдаемого поведения TDR. Важно отметить, что в этом механизме этим факторам не отдается предпочтение. То есть, даже сегодня очень сложно предсказать, какой углерод будет мигрировать преимущественно. Действительно, TDR стал более полезным по мере развития спектроскопических и разделяющих методов. Эти усовершенствования позволяют быстро идентифицировать и выделять целевые продукты. С середины 1980-х годов большинство химиков-органиков признали, что TDR определяется несколькими факторами, которые часто кажутся изменчивыми по своей значимости. В результате, значительная часть исследований в настоящее время направлена на разработку методов повышения миграции конкретного углерода. Один из примеров таких усилий недавно был представлен в Мельбурнском университете. Отметив, что заместители металлов 4-й группы могут стабилизировать положительный заряд в β-положении, Чоу, МакКлюр и Уайт попытались использовать это для управления TDR в 2004 году. Они предположили, что введение триметилсилильной группы в β-положение к мигрирующему углероду увеличит эту миграцию. Их результаты показали, что это происходит в некоторой степени. Авторы полагают, что причина незначительного увеличения миграции углерода заключается в том, что положительный заряд не является определяющим фактором при отщеплении иона диазония. Поскольку этот ион является отличной уходящей группой, для его отщепления требуется лишь небольшое "стимулирование" со стороны формирующейся углерод-углеродной связи. Их результаты еще раз подчеркивают, что направление миграции углерода определяется множеством факторов.

As evidence continued to mount during the years after Smith and Baer's publication in 1960, it was obvious that the TDR mechanism would need revisiting. This new mechanism would have to de stress the carbocation as there are other factors that influence ring expansion. Orientation of the developing diazonium ion, the possibility of steric interactions during the reaction, and atomic movement would all have to be included. In 1982, Cooper and Jenner published such a mechanism. Their mechanism has stood to this day as the current understanding of the TDR. The most obvious departure from Smith and Baer's mechanism is that Cooper and Jenner represent the diazonium departure and subsequent alkyl shift as a concerted step. Such a feature allows for sterics, orientations, and atomic movement to be factors. However, distribution of positive charge is still important in this mechanism as it does explain much of the observed behavior of the TDR. Another observation that should be made is that there is no preference given to these aforementioned factors in the mechanism. That is to say, even today it is very difficult to predict which carbon will migrate preferentially. Indeed, the TDR has become more useful as spectroscopic and separation techniques have advanced. Such advancements allows for the quick identification and isolation of desired products. Since the mid 1980s, most organic chemists have resigned themselves to accepting the fact that the TDR is governed by several factors that often seem fickle in importance. As a result, much research is now being directed towards the development of techniques to increase migration of a specific carbon. One example of such an effort has recently come out of the University of Melbourne. Noting that group 4 metal substituents can stabilize positive charge that is β to them, Chow, McClure, and White attempted to use this to direct TDRs in 2004. They hypothesized that placing a silicon trimethyl group β to a carbon that can migrate would increase such migration. Their results show that this does occur to a small extent. The authors believe that the reason why the carbon migration increases only slightly is that positive charge is not a large factor in displacing the diazonium ion. Since this ion is such a good leaving group, it requires very little 'push' from the developing carbon carbon bond. Their results again highlight the fact that multiple factors determine the direction of carbon migration.