Перегруппировка бензиловой кислоты: механизм и особенности
Benzilic acid rearrangement
Перегруппировка бензиловой кислоты: механизм, применение в органическом синтезе и исторический контекст (Либих, 1838). 1,2-дикетоны → α-гидроксикислоты.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Введение
Перестройка бензиловой кислоты формально представляет собой 1,2-перегруппировку 1,2-дикетонов в α-гидроксикарбоновые кислоты под действием основания. Реакция получила свое название от взаимодействия бензила с гидроксидом калия с образованием бензиловой кислоты. Впервые осуществленная Юстусом фон Либихом в 1838 году, она является первым задокументированным примером реакции перегруппировки. Она стала классической реакцией в органическом синтезе и многократно рассматривалась в литературе. Эту реакцию можно рассматривать как внутримолекулярную окислительно-восстановительную реакцию, в которой один углеродный атом окисляется, а другой восстанавливается. Показано, что реакция протекает с ароматическими, полуароматическими, алифатическими и гетероциклическими субстратами. Реакция наиболее эффективна, когда кетонные функциональные группы не имеют расположенных рядом энолизируемых протонов, поскольку это может привести к конкуренции со стороны альдольной конденсации. При использовании с циклическими дикетонами реакция формально представляет собой сужение цикла. Установлено, что арильные группы мигрируют легче, чем алкильные, а арильные группы, содержащие электроноакцепторные заместители, мигрируют быстрее всего.
The benzilic acid rearrangement is formally the 1,2 rearrangement of 1,2 diketones to form α hydroxy–carboxylic acids using a base. This reaction receives its name from the reaction of benzil with potassium hydroxide to form benzilic acid. First performed by Justus von Liebig in 1838, it is the first reported example of a rearrangement reaction. It has become a classic reaction in organic synthesis and has been reviewed many times before. It can be viewed as an intramolecular redox reaction, as one carbon center is oxidized while the other is reduced. The reaction has been shown to work in aromatic, semi aromatic, aliphatic, and heterocyclic substrates. The reaction works best when the ketone functional groups have no adjacent enolizable protons, as this allows aldol condensation to compete. The reaction is formally a ring contraction when used on cyclic diketones. It has been found that aryl groups more readily migrate than alkyl groups, and that aryl groups with electron withdrawing groups migrate the fastest.
Механизм реакции
Реакция является примером 1,2-перегруппировки. Устоявшийся механизм реакции был впервые предложен Кристофером Келком Ингольдом в полном объеме и впоследствии уточнен с использованием данных, полученных с помощью компьютерного моделирования, как описано ниже. Реакция является реакцией второго порядка по скорости, первого порядка по дикетону и первого порядка по основанию. Гидроксид-анион атакует одну из кетогрупп в соединении 1 посредством нуклеофильного присоединения, образуя алкоксид 2. Следующий этап требует вращения вокруг связи до конформации 3, которая располагает мигрирующую группу R в положение для атаки на вторую карбонильную группу. В согласованном механизме мигрирующая группа R атакует α-карбонильную группу, образуя другой алкоксид и одновременно формируя кетогруппу на другом атоме углерода. Этот этап миграции является лимитирующим по скорости. Данная последовательность напоминает нуклеофильное ацилирование. Расчеты показывают, что при R, равном метилу, накопление заряда на этой группе в переходном состоянии может достигать 0,22, и что метильная группа расположена между центральной углерод-углеродной связью. Карбоновая кислота в промежуточном соединении 4 менее основна, чем алкоксид, поэтому происходит обратимый перенос протона в пользу промежуточного соединения 5, которое протонируется при кислотной обработке с образованием конечной α-гидроксикарбоновой кислоты 6. Расчеты показывают, что точное описание последовательности реакции возможно при участии 4 молекул воды, которые обеспечивают стабилизацию накопленного заряда. Они также служат переносчиком для эффективной передачи одного протона при образовании промежуточного соединения 5. Описанный механизм согласуется со всеми имеющимися экспериментальными данными.
The reaction is a representative of 1,2 rearrangements. The long established reaction mechanism was first proposed in its entirety by Christopher Kelk Ingold, and has been updated with in silico data as outlined below. The reaction is second order overall in terms of rate, being first order in diketone and first order in base. A hydroxide anion attacks one of the ketone groups in 1 in a nucleophilic addition to form the alkoxide 2. The next step requires a bond rotation to conformer 3 which places the migrating group R in position for attack on the second carbonyl group. In a concerted step, the migrating R group attacks the α carbonyl group forming another alkoxide with concomitant formation of a keto group at the other carbon. This migration step is rate determining. This sequence resembles a nucleophilic acyl substitution. Calculations show that when R is methyl the charge build up on this group in the transition state can be as high as 0.22, and that the methyl group is positioned between the central carbon–carbon bond. The carboxylic acid in intermediate 4 is less basic than the alkoxide and therefore reversible proton transfer takes place favoring intermediate 5 which is protonated on acidic workup to the final α hydroxy–carboxylic acid 6. Calculations show that an accurate description of the reaction sequence is possible with the participation of 4 water molecules taking responsibility for the stabilization of charge buildup. They also provide a shuttle for the efficient transfer of one proton in the formation of intermediate 5. The above mechanism is consistent with all available experimental evidence.