Allergic bronchopulmonary aspergillosis

Введение

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛАС) - это состояние, характеризующееся чрезмерной реакцией иммунной системы (реакцией гиперчувствительности) на гриб Aspergillus (чаще всего Aspergillus fumigatus). Чаще всего это происходит у людей с астмой или муковисцидозом. АБПА вызывает воспаление дыхательных путей, приводящее к бронхоэктазису - состоянию, характеризующемуся аномальным расширением дыхательных путей. Если не лечить, иммунная система и грибковые споры могут повредить чувствительные ткани легких и привести к появлению рубцов. Точные критерии диагностики АБПА не согласованы. Рентгенографические снимки грудной клетки и компьютерная томография, повышенный уровень IgE и эозинофилов в крови, иммунологические тесты на аспергиллы вместе с окрашиванием мокроты и культурами мокроты могут быть полезны. Лечение включает кортикостероиды и противогрибковые препараты.

Признаки и симптомы

Умеренные и тяжелые случаи имеют симптомы, указывающие на бронхоэктазию, в частности, на образование густой мокроты (часто содержащей коричневые слизистые пробки), а также симптомы, отражающие рецидивирующую инфекцию, такие как плевритальная боль в груди и лихорадка. Пациенты с астмой и симптомами продолжающейся инфекции, которые не реагируют на лечение антибиотиками, должны быть подозреваемыми в АБПА. У здоровых людей врожденные и адаптивные иммунные реакции вызываются различными иммунными клетками (в частности, нейтрофилами, резидентными альвеолярными макрофагами и дендритными клетками), привлекаемыми к месту инфекции многочисленными воспалительными цитокинами и нейтрофильными атрактантами (такими как лиганды рецептора CXCR2). В этой ситуации начинается клиренс слизистых путей, и споры успешно фагоцитируются, очищая инфекцию от хозяина. У людей с предрасположенными заболеваниями легких, такими как персистирующая астма или муковисцидоз (или более редкие заболевания, такие как хроническая гранулематозная болезнь или синдром гипер-ИГЭ), несколько факторов приводят к повышенному риску АБПА. а также генетические факторы (такие как мутации гена CFTR как у астматиков, так и у пациентов с муковисцидозом и мутация ZNF77, приводящая к преждевременному прекращению кодона у астматиков и пациентов с АБПА). Позволяя спорам Aspergillus сохраняться в легочных тканях, он позволяет успешно прорастать, что приводит к росту гиф в слизистых пробках. Существуют реакции гиперчувствительности как типа I (атопическая, с образованием иммуноглобулина E или IgE), так и типа III реакции гиперчувствительности (с образованием иммуноглобулина G или IgG). Реакция IgE с антигенами Aspergillus приводит к дегрануляции тучных клеток с бронхоконстрикцией и повышенной проницаемостью капилляров. Иммунные комплексы (реакция III типа) и воспалительные клетки откладываются в слизистых оболочках дыхательных путей, что приводит к некрозу (умере тканей) и эозинофильной инфильтрации. Aspergillus также использует ряд факторов, чтобы продолжать уклоняться от ответов хозяина, в частности, использование протеолитических ферментов, которые прерывают IgG-антитела, направленные на него. Еще одной важной особенностью является его способность взаимодействовать и интегрироваться с эпителиальными поверхностями, что приводит к массивной провоспалительной противореакции иммунной системы, включающей IL 6, IL 8 и MCP 1 (лиганд рецептора CCL2). Протеазы, выделяемые как грибком, так и нейтрофилами, вызывают дальнейшее повреждение эпителия дыхательных путей, что приводит к инициированию механизмов восстановления (таких как приток белков сыворотки и внеклеточного матрикса (ЭКМ)) в месте инфекции. Споры и гифы Aspergillus могут взаимодействовать с белками ECM, и предполагается, что этот процесс облегчает связывание спор с поврежденными дыхательными путями. По мере увеличения концентрации протеазы Aspergillus иммунологический эффект переходит от провоспалительного к ингибирующему и еще больше снижает способность фагоцитов очищать Aspergillus. В конечном счете, повторные острые эпизоды приводят к более широкому повреждению легочных структур (паренхимы) и функции через необратимую ремоделизацию легких. Если не лечить, это проявляется как прогрессирующий бронхоэктаз и фиброз легких, который часто наблюдается в верхних долях, и может привести к аналогичному радиологическому появлению, как туберкулез.

Almost all patients have clinically diagnosed asthma, Moderate and severe cases have symptoms suggestive of bronchiectasis, in particular thick sputum production (often containing brown mucus plugs), as well as symptoms mirroring recurrent infection such as pleuritic chest pain and fever. Patients with asthma and symptoms of ongoing infection, who do not respond to antibiotic treatment, should be suspected of ABPA. In healthy people, innate and adaptive immune responses are triggered by various immune cells (notably neutrophils, resident alveolar macrophages and dendritic cells) drawn to the site of infection by numerous inflammatory cytokines and neutrophilic attractants (such as CXCR2 receptor ligands). In this situation, mucociliary clearance is initiated and spores are successfully phagocytosed, clearing the infection from the host. In people with predisposing lung diseases—such as persistent asthma or cystic fibrosis (or rarer diseases such as chronic granulomatous disease or Hyper IgE syndrome)—several factors lead to an increased risk of ABPA. as well as genetic factors (such as CFTR gene mutations in both asthmatics and cystic fibrosis patients and a ZNF77 mutation resulting in a premature stop codon in asthmatics and ABPA patients). By allowing Aspergillus spores to persist in pulmonary tissues, it permits successful germination which leads to hyphae growing in mucus plugs. There are hypersensitivity responses, both a type I response (atopic, with formation of immunoglobulin E, or IgE) and a type III hypersensitivity response (with formation of immunoglobulin G, or IgG). The reaction of IgE with Aspergillus antigens results in mast cell degranulation with bronchoconstriction and increased capillary permeability. Immune complexes (a type III reaction) and inflammatory cells are deposited within the mucous membranes of the airways, leading to necrosis (tissue death) and eosinophilic infiltration. Aspergillus also uses a number of factors to continue evading host responses, notably the use of proteolytic enzymes that interrupt IgG antibodies aimed towards it. Another important feature is its ability to interact and integrate with epithelial surfaces, which results in massive pro inflammatory counter response by the immune system involving IL 6, IL 8 and MCP 1 (a CCL2 receptor ligand). Proteases released by both the fungus and neutrophils induce further injury to the respiratory epithelium, leading to initiation of repair mechanisms (such as an influx of serum and extracellular matrix (ECM) proteins) at the site of infection. Aspergillus spores and hyphae can interact with ECM proteins, and it is hypothesised that this process facilitates the binding of spores to damaged respiratory sites. As concentrations of Aspergillus proteases increase, the immunological effect switches from pro inflammatory to inhibitory, and further reduces phagocytic ability to clear Aspergillus. Ultimately, repeated acute episodes lead to wider scale damage of pulmonary structures (parenchyma) and function via irreversible lung remodelling. Left untreated, this manifests as progressive bronchiectasis and pulmonary fibrosis that is often seen in the upper lobes, and can give rise to a similar radiological appearance to that produced by tuberculosis.

Диагноз

Точные критерии диагностики АБПА пока не согласованы, хотя рабочие группы предложили конкретные руководящие принципы. Минимальные критерии включают пять факторов: наличие астмы и/или кистозного фиброза, положительный кожевой тест на Aspergillus sp., общее количество IgE в сыворотке > 416 МЕ/мл (или kU/л), повышенное количество антител IgE и IgG, специфичных для вида Aspergillus, и наличие инфильтратов на рентгенограмме грудной клетки. АБПА следует подозревать у пациентов с предрасположенностью к заболеванию легких, чаще всего астма или кистозный фиброз, и часто связана с хроническим ограничением дыхательных путей (ХЛП). У пациентов обычно наблюдаются симптомы рецидивирующей инфекции, такие как лихорадка, но они не реагируют на обычную антибиотикотерапию. Недостаточно хорошо контролируемая астма является распространенным выводом, при этом в серии случаев только 19% пациентов с АБПА имели хорошо контролируемую астму. Сияние дыхания и кровоизлияние (кашель с кровью) являются распространенными симптомами, а заглушение слизи наблюдается у 31% - 69% пациентов. Испытание следует сначала провести путем пробования кожи, а в случае отрицательного результата - инъекцией внутрикожной инъекции. Общая чувствительность процедуры составляет около 90%, хотя до 40% пациентов с астмой без АБПА могут все еще проявлять некоторую чувствительность к антигенам Aspergillus (феномен, вероятно, связанный с менее тяжелой формой АБПА, называемой тяжелой астмой с грибковой сенсибилизацией (SAFS)). До недавнего времени периферическая эозинофилия (высокое количество эозинофилов) считалась частично показателем АБПА. Более поздние исследования показывают, что только у 40% людей с АБПА присутствует эозинофилия, и, следовательно, низкое количество эозинофилов не обязательно исключает АБПА; например, пациенты, проходящие стероидную терапию, имеют более низкое количество эозинофилов. При использовании компьютерной томографии высокого разрешения можно лучше оценить распределение и структуру бронхоэктазиса в легких, и поэтому это является предпочтительным инструментом в радиологической диагностике АБПА. Центральный (ограниченный медиальной двумя третями медиальной половины легкого) бронхоэктаз, который периферически сужает бронхи, считается требованием для патофизиологии ABPA, хотя в 43% случаев наблюдается значительное расширение на периферию легкого. В большинстве случаев, это происходит у 20% пациентов. При наличии он является сильным диагностическим фактором АБПА и отличает симптомы от других причин бронхоэктазиса. Механизмы гиперчувствительности, описанные выше, способствуют прогрессированию заболевания с течением времени и при нелечении приводят к обширному фиброзу тканей легких. Для уменьшения этого кортикостероидная терапия является основной частью лечения (например, преднизоном); однако исследования с использованием кортикостероидов в АБПА ограничены небольшими когортами и часто не являются двойным слепым. Несмотря на это, имеются доказательства того, что лечение кортикостероидами улучшает остро развивающуюся АБПА, поскольку она уменьшает эпизоды консолидации. Существуют проблемы, связанные с длительной терапией кортикостероидами, которые могут вызвать тяжелую иммунную дисфункцию при хроническом применении, а также метаболические нарушения, и были разработаны подходы к управлению АБПА наряду с потенциальными неблагоприятными эффектами от кортикостероидов. Наиболее часто описываемый метод, известный как спарринг, включает в себя использование противогрибкового средства для очистки споров из дыхательных путей, прилегающих к кортикостероидной терапии. Антигрибковый аспект направлен на уменьшение грибковых причин бронхиального воспаления, а также на минимизацию дозы кортикостероидов, необходимой для уменьшения вклада иммунной системы в прогрессирование заболевания. Наиболее убедительные данные (двойные слепые, рандомизированные, плацебо- контролируемые исследования) относятся к итраконазолу два раза в день в течение четырех месяцев, что привело к значительному клиническому улучшению по сравнению с плацебо и было отражено у пациентов с КФ. Использование итраконазола, по-видимому, перевешивает риск от длительного и высокого дозирования преднизона. Новые триазольные препараты, такие как позаконазол или вориконазол, еще не были тщательно изучены в ходе клинических испытаний в этом контексте. и 117,7% в CF. В недавнем мет...

The exact criteria for the diagnosis of ABPA are not yet universally agreed upon, though working groups have proposed specific guidelines. Minimal criteria include five factors: the presence of asthma and/or cystic fibrosis, a positive skin test to Aspergillus sp., total serum IgE > 416 IU/mL (or kU/L), an increased Aspergillus species–specific IgE and IgG antibodies, and the presence of infiltrates on a chest X ray. ABPA should be suspected in patients with a predisposing lung disease—most commonly asthma or cystic fibrosis— and is often associated with chronic airway limitation (CAL). Patients generally present with symptoms of recurrent infection such as fever, but do not respond to conventional antibiotic therapy. Poorly controlled asthma is a common finding, with a case series only finding 19% of ABPA patients with well controlled asthma. Wheezing and hemoptysis (coughing up blood) are common features, and mucus plugging is seen in 31–69% of patients. The test should be performed first by skin prick testing, and if negative followed with an intradermal injection. The overall sensitivity of the procedure is around 90%, though up to 40% of asthmatic patients without ABPA can still show some sensitivity to Aspergillus antigens (a phenomenon likely linked to a less severe form of ABPA termed severe asthma with fungal sensitization (SAFS)). Until recently, peripheral eosinophilia (high eosinophil counts) was considered partly indicative of ABPA. More recent studies show that only 40% of people with ABPA present with eosinophilia, and hence a low eosinophil count does not necessarily exclude ABPA; for example patients undergoing steroid therapy have lower eosinophil counts. When using high resolution CT scans, there can be a better assessment of the distribution and pattern of bronchiectasis within the lungs, and hence this is the tool of choice in the radiological diagnosis of ABPA. Central (confined to medial two thirds of the medial half of the lung) bronchiectasis that peripherally tapers bronchi is considered a requirement for ABPA pathophysiology, though in up to 43% of cases there is a considerable extension to the periphery of the lung.) in up to 20% of patients. Where present it is a strong diagnostic factor of ABPA and distinguishes symptoms from other causes of bronchiectasis. Hypersensitivity mechanisms, as described above, contribute to progression of the disease over time and, when left untreated, result in extensive fibrosis of lung tissue. To reduce this, corticosteroid therapy is the mainstay of treatment (for example with prednisone); however, studies involving corticosteroids in ABPA are limited by small cohorts and are often not double blinded. Despite this, there is evidence that acute onset ABPA is improved by corticosteroid treatment as it reduces episodes of consolidation. There are challenges involved in long term therapy with corticosteroids—which can induce severe immune dysfunction when used chronically, as well as metabolic disorders—and approaches have been developed to manage ABPA alongside potential adverse effects from corticosteroids. The most commonly described technique, known as sparing, involves using an antifungal agent to clear spores from airways adjacent to corticosteroid therapy. The antifungal aspect aims to reduce fungal causes of bronchial inflammation, while also minimising the dose of corticosteroid required to reduce the immune system's input to disease progression. The strongest evidence (double blinded, randomized, placebo controlled trials) is for itraconazole twice daily for four months, which resulted in significant clinical improvement compared to placebo, and was mirrored in CF patients. Using itraconazole appears to outweigh the risk from long term and high dose prednisone. Newer triazole drugs—such as posaconazole or voriconazole—have not yet been studied in depth through clinical trials in this context. and 1–17.7% in CF. Five national cohorts, detecting ABPA prevalence in asthma (based on GINA estimates), were used in a recent meta analysis to produce an estimate of the global burden of ABPA complicating asthma. From 193 million people with asthma worldwide, ABPA prevalence in asthma is estimated to be between 1.35 and 6.77 million people, using 0.7–3.5% attrition rates. A compromise at 2.5% attrition has also been proposed, placing global burden at around 4.8 million people affected. The Eastern Mediterranean region had the lowest estimated prevalence, with a predicted case burden of 351,000; collectively, the Americas had the highest predicted burden at 1,461,000 cases. These are likely underestimates of total prevalence, given the exclusion of CF patients and children from the study, as well as diagnostic testing being limited in less developed regions.