CYP1A1

Введение

Кодирующий белок ген вида Homo sapiens Цитохром P450, семья 1, подсемейство А, полипептид 1 - это белок, который у людей кодируется геном CYP1A1. Белок является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450.

Метаболизм ксенобиотиков и лекарственных средств

CYP1A1 участвует в метаболизме ксенобиотов и лекарственных средств I фазы (одним из субстратов является теофиллин). Он ингибируется гесперетином (флавоноидом, содержащимся в известе, сладком апельсине), фторхинолонами и макролидами и индуцируется ароматическими углеводородами. CYP1A1 также известен как AHH (арил- углеводород гидроксилаза). Он участвует в метаболической активации ароматических углеводородов (полициклических ароматических углеводородов, ПАВ), например, бензо[а]пирена (BaP), путем преобразования его в эпоксид. В этой реакции окисление бензо[а]пирена каталитируется CYP1A1 для образования эпоксида BaP 7, 8, который может быть дополнительно окислен гидролазой эпоксида (EH) для образования дигидродиола BaP 7, 8. Наконец, CYP1A1 катализирует этот промежуточный продукт, образуя BaP 7, 8 дигидродиол 9, 10 эпоксид, который является канцерогенным. Метаболизм CYP1A1 различных чужеродных агентов с канцерогенами был связан с образованием различных типов рака у человека.

Метаболизм эндогенных агентов

CYP1A1 также метаболизирует полиненасыщенные жирные кислоты в сигнальные молекулы, которые обладают как физиологической, так и патологической активностью. CYP1A1 обладает моноксигеназной активностью, в том смысле, что он метаболизирует арахидоновую кислоту до 19 гидроксиэикозаетраеновой кислоты (19 HETE) (см. 20 гидроксиэикозаетраеновой кислоты), но также обладает эпоксигеназной активностью, в том смысле, что он метаболизирует докозагексаеновую кислоту до эпоксидов, в основном 19R,20S эпоксиеикозапентаеновой кислоты и 19S,20R эпоксиеикозапентаеновой кислоты изомеров (называемых 19,20 EDP), и аналогичным образом метаболизирует эикозапентаеновую кислоту до эпоксидов, в основном 17R,18S эикозаетраеновой кислоты и 17S,18R эпоксидозапентаеновой кислоты изомеров (называемых 17,18 EEQ). Также был продемонстрирован синтез 12 ((S) HETE с помощью CYP1A1. 19 HETE является ингибитором 20 HETE, широко активной сигнальной молекулы, например, он сужает артериолы, повышает артериальное давление, способствует воспалительным реакциям и стимулирует рост различных типов опухолевых клеток; однако способность и значимость 19 HETE in vivo в ингибировании 20 HETE не были продемонстрированы (см. 20 Гидроксиэикозатетреновая кислота). Метаболиты ЭДФ (см. Эпоксидокозапентаеновую кислоту) и ЭЭК (см. Эпоксиеикозатетраеновую кислоту) обладают широким спектром активности. В различных моделях на животных и в исследованиях in vitro на тканях животных и человека они снижают гипертонию и восприятие боли; подавляют воспаление; ингибируют ангиогенез, миграцию эндотелиальных клеток и пролиферацию эндотелиальных клеток; и ингибируют рост и метастазирование клеточных линий рака молочной железы и простаты человека. Предполагается, что метаболиты EDP и EEQ функционируют у человека так же, как и в животных моделях, и что, как продукты жирных кислот омега-3, докозагексаеновой кислоты и эйкозапентаеновой кислоты, метаболиты EDP и EEQ способствуют многим из полезных эффектов, приписываемых диетическим жирным кислотам омега-3. Метаболиты EDP и EEQ имеют короткий срок жизни, и после образования они инактивируются в течение нескольких секунд или минут эпоксидными гидролазами, особенно растворимой эпоксидной гидролазой, и поэтому действуют локально. CYP1A1 является одним из основных ферментов цитохрома P450 вне печени; он не считается основным фактором, способствующим образованию указанных эпоксидов. Кроме того, было показано, что опухолевый супрессор p53 влияет на экспрессию CYP1A1, тем самым модулируя метаболическую активацию нескольких канцерогенных веществ окружающей среды, таких как ПАВ.

CYP1A1 also metabolizes polyunsaturated fatty acids into signaling molecules that have physiological as well as pathological activities. CYP1A1 has monoxygenase activity in that it metabolizes arachidonic acid to 19 hydroxyeicosatetraenoic acid (19 HETE) (see 20 Hydroxyeicosatetraenoic acid) but also has epoxygenase activity in that it metabolizes docosahexaenoic acid to epoxides, primarily 19R,20S epoxyeicosapentaenoic acid and 19S,20R epoxyeicosapentaenoic acid isomers (termed 19,20 EDP) and similarly metabolizes eicosapentaenoic acid to epoxides, primarily 17R,18S eicosatetraenoic acid and 17S,18R eicosatetraenoic acid isomers (termed 17,18 EEQ). Synthesis of 12(S) HETE by CYP1A1 has also been demonstrated. 19 HETE is an inhibitor of 20 HETE, a broadly active signaling molecule, e. g. it constricts arterioles, elevates blood pressure, promotes inflammation responses, and stimulates the growth of various types of tumor cells; however the in vivo ability and significance of 19 HETE in inhibiting 20 HETE has not been demonstrated (see 20 Hydroxyeicosatetraenoic acid). The EDP (see Epoxydocosapentaenoic acid) and EEQ (see epoxyeicosatetraenoic acid) metabolites have a broad range of activities. In various animal models and in vitro studies on animal and human tissues, they decrease hypertension and pain perception; suppress inflammation; inhibit angiogenesis, endothelial cell migration and endothelial cell proliferation; and inhibit the growth and metastasis of human breast and prostate cancer cell lines. It is suggested that the EDP and EEQ metabolites function in humans as they do in animal models and that, as products of the omega 3 fatty acids, docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid, the EDP and EEQ metabolites contribute to many of the beneficial effects attributed to dietary omega 3 fatty acids. EDP and EEQ metabolites are short lived, being inactivated within seconds or minutes of formation by epoxide hydrolases, particularly soluble epoxide hydrolase, and therefore act locally. CYP1A1 is one of the main extra hepatic cytochrome P450 enzymes; it is not regarded as being a major contributor to forming the cited epoxides
In the intestine, but not the liver, CYP1A1 expression moreover depends on TOLL like receptor 2 (TLR2), which recognizes bacterial surface structures such as lipoteichoic acid. Additionally, the tumour suppressor p53 has been shown to impact CYP1A1 expression thereby modulating the metabolic activation of several environmental carcinogens such as PAHs.